川崎病可引起心肌缺血梗死甚至死亡,该病 [复制链接]

导语：川崎病冠状动脉病变是儿童获得性心脏病最重要的病因，可引起心肌缺血、梗死甚至死亡。目前川崎病的病因及冠脉损害病理过程尚不清楚，给疾病的预防及治疗带来了极大挑战，即使在发病早期给予大剂量丙种球蛋白静脉注射丙种球蛋白及阿司匹林治疗，仍有部分川崎病患儿出现冠状动脉病变，严重影响儿童生活质量。

一、川崎病冠状动脉病变的发生率因地区、种族差异而有所不同，需重视

1、川崎病冠状动脉病变的流行病学特点

研究表明，80%以上的冠状动脉病变起始于病程10天以内，病变范围可从单纯的冠状动脉扩张到不同程度、数量的冠状动脉瘤。川崎病冠状动脉病变多先累及近端，然后向远端延伸，近端没有发现异常而仅远端出现病变的情况较罕见。

随着IVIG的常规使用，冠状动脉病变的发生率显著降低，目前冠状动脉病变主要发生在IVIG治疗无反应的川崎病患者中。川崎病冠状动脉病变的发生存在地区差异性。加拿大的一项川崎病流行病学调查显示，～年川崎病患者中冠状动脉瘤的发生率为3.5%。

美国最近的一项研究表明～年约2.7%的川崎病患者发生冠状动脉瘤，美国西部地区的川崎病住院患者中冠状动脉瘤的比例更高。英国的川崎病人口调查表明～年冠状动脉瘤的发生率为19%。众多研究表明，亚洲儿童冠脉病变发病率更高（以下均以冠脉内径评价冠脉受累情况）。

年～年韩国的冠状动脉病变发生率为18.8%，～年日本的一项全国川崎病调查显示急性期川崎病患儿冠状动脉瘤的检出率为7.6%，男性患儿发生冠状动脉瘤的机率更高。

我国上海年～年的冠脉病变发病率为9.1%。由此可见，川崎病冠状动脉病变的发生率因地区、种族差异而有所不同，这可能与诊断标准、环境及病理因素等不同有关。因此，评估冠状动脉异常发生率时需考虑多种因素，尤其是人群和冠状动脉病变的定义。

2、川崎病冠状动脉病变的病理基础

急性自限性坏死性动脉炎、亚急性/慢性血管炎和管腔肌成纤维细胞增生，由此川崎病血管病变的病理过程较以往发生了部分改变。急性自限性坏死性动脉炎是发热1～2周内，与发病同步的血管内皮中性粒细胞炎症，可由内到外逐步破坏血管壁，导致囊状动脉瘤，最终出现血栓形成或冠脉瘤破裂。

亚急性/慢性血管炎是一个与发病不同步的淋巴细胞/巨噬细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞的浸润的过程，可在发热前两周出现，始于血管外膜或血管周围组织，并在向管腔进展过程中对管壁造成不同程度的损伤。

除了梭状动脉瘤和囊状动脉瘤可导致血栓形成外，亚急性/慢性血管炎还可导致平滑肌细胞转变为肌成纤维细胞，最终形成进行性狭窄腔内病变。其中，有学者认为冠状动脉的炎症激活依赖于多种炎症通路，特别是与活化T淋巴细胞功能相关的通路和1型干扰素诱导的通路。

MMPS家族，特别是MMP-2和MMP-9在动脉中间结构的破坏中发挥了重要作用。管腔肌成纤维细胞增生开始于发病前2周，可持续数月至数年，由肌成纤维细胞及其基质产物组成，并伴有亚急性或慢性炎症细胞浸润。

由此可见，川崎病冠状动脉病变的上述病理过程为临床诊疗提供了理论基础：包括①大剂量IVIG可终止急性自限性坏死性动脉炎，早期治疗至关重要；②新、旧血栓持续存在，对有冠状动脉病变的患者进行积极持久的抗血小板治疗尤为必要。

3、川崎病冠状动脉病变的发病机制

川崎病是一种与遗传易感性密切相关的疾病，然而川崎病冠状动脉病变与遗传是否相关尚不清楚。多项全基因组关联研究及基因多态性研究表明，川崎病冠状动脉病变的形成与多种遗传因素有关，如ITPKC、CASP3、HLA-E、MMP、BTNL2、PLCB4/PLCB1、IFNG等。

另外，日本的一项全基因组关联研究表明，携带SLC8A1（编码NCX1的钠/钙交换器）等位基因纯合子的川崎病患者冠状动脉异常的发生率更高；SLC8A1编码的蛋白NCX1在动脉瘤壁的梭形细胞和炎性细胞中高表达，这提示信号的改变可能增加冠状动脉病变发生的风险，为川崎病患者钙阻滞剂的使用提供理论依据。

川崎病是一种全身性血管炎症综合征，免疫系统异常激活是川崎病冠状动脉病变发生发展的重要环节。川崎病急性期中性粒细胞及单核细胞计数增多，T淋巴细胞活化，冠状动脉血管壁中巨噬细胞浸润，病原及损伤相关分子模式水平升高。

白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性细胞因子增多，以上研究结果表明固有免疫在川崎病发病早期发挥着重要作用。适应性免疫主要在川崎病发病后期发挥作用，主要表现为调节性T细胞、记忆性T细胞及记忆性B细胞增加。

二、了解川崎病冠状动脉病变的诊治，药物治疗的目的是预防血栓的形成

1、冠状动脉病变的诊断

既往川崎病合并冠状动脉病变以超声心动图冠脉内经实际测量值为判断标准，年美国心脏协会川崎病科学声明使用Z值对冠状动脉病变进行分类，提出Z≥2.5为冠状动脉异常。年美国心脏协会进一步对冠状动脉病变的标准进行了修订，指出Z值2～2.5是近端冠状动脉的临界值。

远端冠状动脉血管及非冠状动脉血管≥相邻内经的1.5倍定义为异常，并对冠状动脉病变程度进行分类：①无受累：Z值＜2；②仅扩张：2≤Z值＜2.5；或初始Z值＜2，随访中Z值下降幅度≥1；③小型冠状动脉瘤：2.5≤Z值＜5；④中型冠状动脉瘤：5≤Z值＜10，且内径绝对值＜8mm；⑤巨大冠状动脉瘤：Z值≥10，或内径绝对值≥8mm。

年日本川崎病诊断指南（第6次修订版）首次提出推荐使用Z值来定义冠状动脉扩张，将冠状动脉Z值≥2.5定义为冠状动脉扩张。检查者使用Z值有困难时仍可以使用传统标准，即冠状动脉内径≥3mm（＜5岁）或≥4mm（≥5岁）来诊断冠状动脉扩张。

2、川崎病冠状动脉病变的药物治疗

川崎病冠状动脉病变药物治疗的目的是预防血栓形成，保护心肌，防止血管壁重塑。急性期大剂量IVIG联合阿司匹林治疗可有效减轻全身炎症反应，但对内皮细胞没有直接作用。抗血小板及抗凝治疗参照中国川崎病冠状动脉病变的临床处理建议冠脉病变风险分级，其中抗血小板治疗是基础。

阿司匹林最常使用，其他药物包括双嘧达莫和氯吡格雷，冠脉病变风险分级为Ⅳ级及以上者需在此基础上进行抗凝治疗，最常用的是阿司匹林加华法林，另外该临床处理建议推荐在心肌梗死12小时内溶栓治疗，超过12小时者使用双抗血小板和抗凝3种药物治疗。

随着对川崎病冠状动脉病变病因及发病机制的深入研究，一些新的治疗方案被认为可有效预防或减轻冠脉损害的发生。日本的一项临床试验发现环孢素可以阻断钙调磷酸酶通路，从而显著降低IVIG耐药高风险患者的冠状动脉病变发生率。

阿托伐他汀可抑制正常T细胞功能、内皮/上皮细胞向间质转化过程及MMPS的异常表达，目前正在进行I/IIa期临床试验，他汀类药物可通过改善内皮细胞功能，降低氧化应激，减轻炎症反应对内皮细胞起保护作用。

结语：对于川崎病的治疗，特别是对于冠状动脉病变的治疗，目前尚需进一步的机制研究，从而为临床治疗提供理论依据。随访是川崎病远期预后的重要组成部分，主要依靠超声心动图。但超声心动图检查存在一定局限性，随访过程中可结合CT血管成像、心脏MRI等检查以准确评估冠状动脉病变。