一项针对天使综合症（Angelmansyndrome，一种罕见的与自闭症相关的遗传病）的基因疗法临床试验被按下了“暂停键”，原因是两名参与者暂时丧失了行走能力。专家认为，保证受试者的安全是很重要的，这有助于该疗法以及其他类似疗法的开发。
今年2月，位于美国加州Novato的生物制药公司Ultragenyx联合佛罗里达州的生物初创企业GeneTx启动了该临床研究，以评估他们开发的基因疗法的安全性。天使综合症（Angelmansyndrome）是一种神经发育疾病，其特征是智力障碍、躯体的平衡和运动问题、癫痫、睡眠问题和自闭。
一种新型基因疗法可以缓解天使综合症（Angelmansyndrome），但要注意用药剂量（图源：ULTRAGENYX）
天使综合症是由UBE3A基因的突变或缺失引起的。UBE3A是位于15号染色体上的一个基因，它编码E3泛素连接酶UBE3A。15号染色体上的这一区域与自闭症和相关的其他疾病密切相关，包括天使综合症。人们从父母双方继承了UBE3A的两个拷贝。一般来说，在神经元中，只有母源UBE3A的拷贝是活跃的，而来自父亲的拷贝处于沉默状态。但在天使综合症患者体内，来自母亲的UBE3A拷贝发生了突变或缺失，所以患者的脑细胞中缺乏有活性的UBE3A蛋白。
由Ultragenyx和GeneTx共同开发的药物名为GTX-，是一种反义RNA片段，可以激活来自父亲的UBE3A拷贝，将该蛋白恢复到正常水平。其他三家公司，包括Roche、Biogen和Ionis也在开发类似的疗法。
显著的*副作用
10月26日，Ultragenyx和GeneTx表示，他们招募了5名5至15岁的Angelman综合征患者参与他们的临床试验，计划是在4个月内，参与者每月服用一次GTX-。研究人员直接将药物通过患者的腰部注射给药。
参与者接受的剂量逐渐增加，但他们开始疗程时的剂量有所不同。其中两个人以最低剂量开始，另外两个人以次最低剂量开始，还有一名患者以第二最高的剂量开始。最后，患者们接受的注射量为最低剂量的10倍。
服用了第二高剂量后，一名参与者出现腿无力的情况。其他四名参与者在服用最高剂量后也出现了同样的副作用。这些症状在接受了最高剂量后的一到四周内出现。
五名受试者在位于芝加哥的RushUniversity医学中心接受治疗。该中心的儿童神经学教授ElizabethBerry-Kravis说，其中两位患者已经无法走路，另外三个可能还可以，但身体都比较虚弱。
副作用似乎是神经炎症的结果，可能是由于药物在注射区域的积累。Ultragenyx的首席执行官EmilKakkis说，在动物实验中，该药物并没有引起类似的副作用。不过我们都知道，反义寡核苷酸在高浓度下确实有局部的*性。
儿童神经学教授ElizabethBerry-Kravis说，所有参与者在服用了消炎药物后都恢复了健康。“即使是那几位不能走路的患者——恢复后，他们的身体变得比参与临床试验前更协调。
不容忽视的治疗效果
儿童神经学教授ElizabethBerry-Kravis说，当研究人员在第天对参与者进行评估时，五个人在某些方面都表现出了显著的进步，包括交流能力、睡眠状况和身体运动机能。在最初的几周，他们的父母说，参与者已经学会了一些新的语言和手势。
ElizabethBerry-Kravis说：“他们能够第一次独立使用叉子，自己游泳，使用设备与人交流，和家人玩互动游戏……”但是，她补充说，“即便如此，副作用使这项研究不得不暂时停止。”
接下来，公司计划将药物的最大剂量限制在一个范围内，在这个范围内，药物可以改善患者的症状，但不会导致腿部乏力等副作用。他们还打算改变给药方式，使药物不会在注射部位积聚。给药时，他们会让病人头朝下，以使药物更有效地流向大脑，Ultragenyx的首席执行官EmilKakkis说。
GeneTx的首席医疗官ScottStromatt说，在恢复研究之前，公司将寻求美国食品和药物管理局（FDA）的批准。他说，我们希望在接下来的一到两个月内开始给药。父母们对患者的恢复状况都很乐观，因为他们在孩子身上看到了积极的变化。
开创性的临床研究
没有参与这项研究的美国北卡罗来纳大学教堂山分校（UniversityofNorthCarolinaatChapelHill）细胞生物学和生理学教授MarkZylka说，所有药物在某种程度上都有副作用，看起来他们只是需要优化用药的剂量。
MarkZylka正在研究一种治疗天使综合症的新疗法——用基因编辑技术CRISPR激活来自父亲的UBE3A拷贝。他说，Ultragenyx和GeneTx试验的结果令人鼓舞，因为这表明，这种打开来自父亲的基因拷贝的想法确实有可能帮助到天使综合症患者。
其他人则对试验结果的其他方面感到兴奋。哈佛大学副教授TimothyYu说，该领域最大的问题之一是，对于像天使综合症这样的神经发育障碍，治疗窗口有多久。Ultragenyx和GeneTx试验的初步结果表明，这种疗法对青少年也有效。
“现在下太多的结论还为时尚早，我们必须要小心谨慎，”TimothyYu说。“但如果这个试验结果仍然成立，那将是颠覆性的。”
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