“CNCL儿童淋巴瘤系列精品课”是博医荟推出的一档聚焦儿童淋巴瘤诊疗进展及规范化诊疗策略的课程栏目，由全国儿童淋巴瘤协作组（ChinaNetChildhoodLymphoma，CNCL）组长、高博医学（血液病）北京研究医院张永红教授领衔，共12位专家倾囊相授。
其中，首都医科医院金玲教授系统解读了“儿童淋巴母细胞淋巴瘤诊治进展”，结合文献与经验，全面梳理了诊断分类更新、预后分层、药物治疗、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗等相关进展，尤其是T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）这一占比最大、治疗更为棘手的亚型，为临床提供指导和参考。
要点
一
细胞来源不同，疾病特征各异
淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）是来源于不成熟前体淋巴细胞的高度恶性的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。儿童中LBL约占NHL的30%~35%，其中80%为T-LBL、B-LBL约占20%。根据《中国儿童和青少年癌症发病率》~年的统计数据，LBL在男孩的发病率约为0.99/百万，女孩约为0.51/百万。
T-LBL多见于年龄稍大的男孩（中位年龄9岁），常有巨大的纵隔肿块和胸腔积液，因肿物压迫引起上腔静脉压迫综合征和呼吸困难较常见。胸膜侵犯约占30%~40%，骨髓转移率5%~25%，中枢神经系统（CNS）浸润率低于5%，睾丸侵犯率约5%。
B-LBL发病年龄相对较小、多小于6岁，且男女性别差异不大，常见皮肤、软组织（23%）、骨（26%）、脏器（肾、消化道等11%）等结外侵犯。骨髓侵犯率约13%，CNS侵犯率约6%。
要点
二
LBL归入各自细胞序列，B系强调分子分型
世界卫生组织（WHO）第五版造血与淋巴组织肿瘤分类（WHO-HAEM5）中，前体淋巴细胞肿瘤分类也有诸多重要更新。既往T-LBL和B-LBL均归于前体淋巴细胞肿瘤，现归入各自细胞系列中，强调了按系列分类的重要性。
新版B系分类中，大多数B-ALL/LBL根据染色体倍性、重排或其他遗传驱动因素来定义；命名法侧重于分子学而不是细胞遗传学改变；B-ALL/LBL增加了两种遗传学亚型，即ETV6/RUNX1-likefeatures和TCF3/HLF融合，均具有独立的预后特征。
新版T系分类中，原始NK淋巴细胞白血病/淋巴瘤不再列为单独类型，主要是由于缺乏明确可靠的诊断标准，且与其他肿瘤类型在形态和免疫表型上重叠。尽管对前体T细胞肿瘤遗传背景的了解取得了重大进展，但目前还没有足够的证据来建立具有临床相关性的T-ALL遗传定义类型。
要点
三
T-LBL分子标志物逐渐丰富
LBL的预后分层主要依据临床特征、基因、染色体、免疫表型和治疗反应，综合文献来看，预后不良因素包括：（1）病程短，巨大瘤块（急性气道梗阻及上腔静脉压迫综合征），CNS侵犯（包括脊髓侵犯）、骨髓侵犯；（2）BCR/ABL、MLL、BCR/ABLLike、SIL/TAL1等基因型；（3）免疫表型为ETP，伴髓系表达，混合表型；（4）泼尼松治疗第8天反应差，D33骨髓未达完全缓解（CR）、瘤灶缩小75%，3个月瘤灶未达CR；（5）治疗中发生重症合并症导致化疗延迟。
T-ALL/LBL的疗效和预后相对更差，那么如何进一步提高疗效？更准确的风险分层以及结合新疗法是关键。T-ALL/LBL由于生物学的复杂性和异质性，靶向治疗效果欠佳。既往在T-ALL中，微小残留病（MRD）是唯一已知的独立预后变量。COG-SJCRH-TARGET研究组发表了例T-ALL患者的详细基因组分析数据，率先证明T-ALL可以基于生物学进行分组，可根据导致潜在靶向功能通路失调的基因改变（外环）或基于不同转录因子表达增加（内环）结合MRD进行分组。
此外，德国NHL-BFM首次进行了全面、系统、综合的全基因组分析，以确定与T-LBL预后相关的分子标志物。结果表明，NOTCH1(73%)和FBXW7(33%)是最常发生突变的基因，MutSigCV鉴定NOTCH1为推测的驱动基因；NOTCH/PI3K-AKT信号轴和细胞周期调控因子是驱动T-LBL发生发展的关键因素。
研究还发现，PTEN是PI3K-AKT信号通路的主要负性调节因子，属于抑瘤基因，T-LBL中突变发生率为15%~20%，携带失活/突变者更易发生激素耐药，与预后不良相关；但NOTCH1激活可抑制PTEN表达而改善预后。因此，预后分析时需结合二者间的相互作用。
复发病例中，KMT2D突变率较高，被认为是预后标志物，是P53的共激活因子；KMT2D突变患者的累计复发率为47%±17%，而野生型KMT2D患者为14%±3%；NOTCH1/FBXW7wt背景下的KMT2D和PTEN突变复发率增高，NOTCH1/FBXW7mut背景则可以克服KMT2D和PTEN突变所致的不良预后。
除了NOTCH1、FBXW7、PTEN、KMT2D基因以外，RAS基因也被发现与预后相关，伴PTEN突变和/或RAS突变者预后较差；且儿童不同于成人的是，NOTCH1/FBXW7突变可以克服其不良预后。
染色体6q14-24区域杂合性缺失（LOH6q）在T-LBL中的发生率约为10%，可导致复发风险增高，也与预后不良相关。
NHL-BFM纳入这些预后因素进行多因素分析，结果证实，只有LOH6q和NOTCH1或FBXW7与PTEN或KMT2D的相互作用项与预后相关（表1）。
表1NHL-BFM对T-LBL的多因素预后分析
要点
四
硼替佐米和奈拉滨获益明确，免疫靶向新药带来希望
蛋白酶体抑制剂硼替佐米作用于泛素-蛋白酶体通路，可抑制NF-κB的激活，促进肿瘤细胞凋亡；同时可协同抑制NOTCH1受体的活化，而NOTCH1的活化和过表达是T-ALL强有力的诱导因子，可明显抑制白血病细胞在体内的生长、增殖。因此，硼替佐米可作为化疗增敏剂，增强肿瘤细胞对化疗的敏感性。
Ⅱ期COGAALL07P1研究将硼替佐米联合再诱导化疗和延迟强化治疗用于首次复发的高危ALL，明显提升了有效率。Ⅲ期COGAALL研究探索了硼替佐米用于初治T-ALL/LBL的疗效，发现T-LBL加用硼替佐米可显著改善无事件生存（EFS）和总生存（OS）；而T-ALL患者加或不加硼替佐米疗效差别不大，但因强化了全身治疗，使90%以上的患者去除颅脑放疗而无复发。
国内学者尝试将硼替佐米联合化疗用于儿童复发难治和高危ALL患者（11例），客观缓解率（ORR）达72.7%（8/11，其中7例为T-ALL）；9例接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），其中7例无病生存；不良反应可耐受。
除硼替佐米以外，奈拉滨也是T-ALL/LBL一种重要的新疗法。COGAALL研究入组了例T-LBL，应用capizzi型甲氨蝶呤（MTX）加培门冬而非大剂量MTX，联合或不联合奈拉滨治疗，取得了良好疗效，减少了因大剂量MTX所致的黏膜炎等副反应并成功去除了颅脑放疗，仅4例患者CNS复发。亚组分析显示，奈拉滨对高危T-LBL并未表现出优势，但加入奈拉滨改善了初治T-ALL的无病生存（DFS）。
因此，从美国COG的这几项研究可以看到，T-ALL受益于奈拉滨和糖皮质激素强化治疗，而T-LBL受益于硼替佐米。
此外，近年来对T-ALL/LBL的免疫靶向治疗探索还包括靶向NOTCH1的γ-分泌酶抑制剂（GSIs）、靶向JAK/STAT信号通路的芦可替尼等（表2）。
表2T-ALL/LBL的免疫靶向治疗探索
要点
五
CD7CAR-T在T-ALL/LBL中初现曙光
CAR-T疗法为复发难治血液系统肿瘤带来了新的希望，但在T-ALL/LBL中的应用存在一些特殊困难，包括CAR-T细胞制备过程中存在“靶向/肿瘤外”*性、“自相残杀”、肿瘤细胞污染风险等。靶点选择方面，T-ALL/LBL细胞通常表达CD2、CD5、CD7和CD38，可作为靶点。关于CAR-T细胞治疗T-ALL/LBL中的报道大多来自中国。
CD7CAR-T通常需要敲除CD7基因或阻断CD7细胞表面表达。年发表在Blood杂志上的一项Ⅰ期研究采取从患者或供者大量T细胞中获得自然选择的CD7CAR-T细胞，能够通过最小化CD7抗原来克服主要的自相残杀，其优势在于能够获得更大比例的CAR-T细胞和更高比例的CD8+中央记忆T细胞。在纳入的20例复发难治性T-ALL的研究中，绝大多数病例在第28天骨髓MRD转阴，约1/4的患者获得了髓外CR；70%的患者后续接受了allo-HSCT，中位随访.5天时尚无复发，疗效令人鼓舞，安全性总体可控。
医院潘静主任团队年发表于JournalofClinicalOncology杂志的Ⅰ期研究中纳入了20例复发难治性T-ALL患者，接受供者来源的CD7CAR-T治疗，骨髓CR率达90%（18例），其中7例接受了allo-HSCT；中位随访6.3个月（4.0~9.2个月），15例仍持续CR。
总之，新型药物以及CAR-T治疗的应用有望改善T-ALL/LBL患者预后；基于对肿瘤生物学的进一步了解，使风险分层更加精细化，能够更好地指导免疫靶向治疗的使用；同时，对于高危人群，在前期治疗中引入免疫靶向治疗、调整治疗强度，有助于降低复发风险。
专家介绍
金玲
首都医科医院血液肿瘤中心
首都医科医院血液肿瘤中心主任医师、医学硕士
中国优生科学协会儿科临床与保健分会血液与移植学组委员
福棠儿童医学发展研究中心儿童肿瘤专业委员会委员
《国际输血及血液学杂志》编委
专业方向：小儿血液肿瘤，包括淋巴瘤、白血病及儿童常见血液病等。淋巴瘤专业组成员，一直积极参与儿童淋巴瘤的临床诊治和科学研究工作，积累了丰富的经验，医院淋巴母细胞淋巴瘤方案的主要制定人之一。年和年分别到美国St.Jude儿童肿瘤研究院和MorganStanley医院进修学习。