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#克氏综合征#（Klinefeltersyndrome）又称先天性曲细精管发育不全综合征，是男性中发病频率较高的染色体异常疾病，其临床表现包括睾丸小、无精子及尿中促性腺激素增高、男性第二性征发育延迟甚至不发育等，部分患者呈女性化体征。克氏综合征最早由HarryKlinefelter于年报道，直到年PatriciaA.Jacobs证实了其发病主要原因为性染色体异常，表现为较正常男性多出一条以上的X染色体。克氏综合征是导致男性不育的重要因素，其在男性不育患者中占比约3%，在无精症患者中达到约12%，然而半个多世纪以来人们对于克氏综合征产生机制仍不清楚。人们普遍认为克氏综合征的产生是随机的，有报道提示克氏综合征产生与母亲年龄有关，然而仍有约一半的克氏综合征患者与父源因素相关。相较于常染色体异常相关疾病中父源因素仅占约10%，克氏综合征的产生具有较强的父源因素。
年5月12日，中科院动物所李卫研究员与山东大学陈子江院士团队联合在TheEMBOJournal上发表题为PaternalUSP26MutationsRaiseKlinefelterSyndromeRiskintheOffspringofMiceandHumans的研究论文。在国际上首次揭示克氏综合征产生的“非经典孟德尔遗传模型”，鉴定出USP26基因异常是克氏综合征患者子代产生的关键基因。
首先，依托山东大学“生殖资源库”筛选例克氏综合征患者和例正常生育男性对照的血液样本进行全外显子测序，发现克氏综合征患者当中大部分潜在突变集中在X染色体，并且USP26在克氏综合征患者中突变频率最高。接下来，为了深入探讨USP26基因突变是如何产生克氏综合征子代的分子调控机制，研究团队构建了Usp26敲除小鼠，发现Usp26敲除雄鼠生育力随年龄增加逐渐降低，并产生部分“类克氏综合征”子代，性染色体核型为“XXY”。在精母细胞中，USP26主要定位于X染色体上，其可以调节联会复合体相关蛋白TEX11的泛素化水平，影响其蛋白的稳定性。Usp26敲除导致TEX11蛋白水平降低，导致性染色体无法正常联会配对，引起第一次减数分裂中性染色体无法正确分离并产生较高比例的XY型精子，进而极大的增加了子代出现类似克氏综合征小鼠的风险。
研究团队进一步在正常可育男性精子中进行性染色体的FISH检测，发现携带USP26突变正常男性，存在较高频率的XY型精子，并鉴定出两个父源因素相关克氏综合征家系，其父亲携带USP26突变。综上所述，该研究首次发现并证实了父源USP26相关突变，可以增加产生子代克氏综合征的风险，揭示了一种非经典孟德尔遗传规律产生克氏综合征的分子机制。该项工作打破了以往克氏综合征随机产生的观点，为克氏综合征的产生机制提供了一个全新视角，也为临床上克氏综合征的防治提供了新的诊疗靶点和预防干预措施。
中科院动物所刘超博士，山东大学刘洪彬博士和张浩波博士以及中科院动物所王丽娜博士为本论文的共同第一作者，李卫研究员和陈子江院士为共同通讯作者。本项工作受到UCRiverside陈琦教授、中科院动物所高飞研究员、武汉大学罗孟成教授和中科院生化细胞所李劲松研究员的大力支持。
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