唐氏综合征（DS）即21-三体综合征，是一种由染色体异常而导致的疾病。60%的疾病患儿在胎内早期即流产，存活者则有明显的智能落后、特殊面容、生长发育障碍和多发畸形等各类症状。迄今为止，针对于该疾病尚无有效的药物和疗法。
面对复杂多样的疾病症状，来自法国里尔大学神经科学与认知实验室的Inserm团队正医院（CHUV）的科学家展开合作。其最新研究表明，促性腺激素释放激素（GnRH）的注射疗法对于促进模型小鼠和部分唐氏综合症患者的认知功能方面具有积极作用，该研究结果为改善唐氏综合征患者学习困难方向的症状带来了治疗前景。相关论文已发表于Science期刊。
（来源：Science）
Inserm团队研究总监VincentPrevot领导团队研究了唐氏综合征小鼠模型中的GnRH调节机制。他们发现，由于21号染色体上的基因调控被破坏，模型小鼠的GnRH分泌神经元出现异常。并且，通过恢复小鼠的GnRH相关生理功能将有助于恢复其认知和嗅觉功能。
在此之后，他们与洛桑大学生物与医学学院教授、CHUV内分泌学、糖尿病学和代谢系主任NellyPitteloud合作，针对7名唐氏综合征的男性患者开展了一项小型试点研究。经过6个月的治疗，这些男性在蒙特利尔认知评估（一项智力残疾的标准衡量标准）中表现出10%至30%的改善。
尽管该研究仍处于初级阶段，但业内相关评论人士认为，这项工作可能代表着科学家们已经向着数十年来未能实现的目标迈出了跨越性的一步。
治疗6个月，认知评估分数提升10%至30%
据统计，新生儿的唐氏综合征患病率约为1/，特别是在获得了良好的治疗、教育和医疗保健的情况之下，许多患有唐氏综合征的人能够顺利成长。而随着年龄的增长，77%的患有DS的人会出现类似于阿尔茨海默病的症状，以及类似于神经退行性疾病的症状等。可以说，该类患者很难具备完全的自主生活能力。
长期以来，研究人员致力于寻找有助于降低唐氏综合征患者有关学习与认知障碍的药物。在此之前，尽管部分药物在小鼠身上展示出前景，但并没有一种候选药物在人体试验中成功改善了认知能力。
GnRH是一种由下丘脑中特定神经元分泌的激素。长期以来，科学家认为该激素在性发育过程中发挥着重要作用，并被广泛用于生育治疗。最近，人们发现这种激素还在大脑发育中发挥着重要作用。GnRH能够影响婴幼儿语言和其他认知能力的发展，对青春期大脑连接的形成至关重要。如果分泌GnRH的神经元发育不正常，将会导致嗅觉的进行性丧失和性成熟缺陷，而这两种症状在唐氏综合征患者身上均有所体现。
通过对比解剖学、神经生物学和行为表型，并结合症状的时间相关性，来自里尔大学的神经内分泌学家VincentPrevot由此想到，在早期发育期间的低GnRH水平可能对唐氏综合征的患者产生影响，也就是说，DS中的嗅觉和认知缺陷可能源于GnRH异常。
为了证实这一想法，研究小组在唐氏综合征的小鼠模型（Ts65Dn）中针对GnRH的调节机制展开调查。结果表明，至少五种参与调节该激素产生的microRNA-转录因子功能失调，进而导致了分泌GnRH的神经元异常并发生嗅觉和认知障碍。
▲图丨假定的microRNA-转录因子网络在出生后的发育过程中调节下丘脑GnRH启动子的激活（来源：Science）
Inserm研究人员指出，GnRH的分泌异常与小鼠认知和嗅觉缺陷的增长之间存在直接相关性，并且进一步的实验结果表明，通过恢复GnRH系统在认知方面的生理功能将有助于恢复模型小鼠的认知和嗅觉功能。
研究人员利用植入皮下的微型泵模拟自然人体中GnRH在下丘脑的脉冲分泌模式并输送Lutrelef（一种常用于替代GnRH的药物）。试验结果证实，采取每隔三小时进行10分钟脉冲模式输送0.25mg药物的输注方法，在治疗15天后，患病模型小鼠区分气味的能力和对于不同物体的记忆能力恢复至健康水平。与此同时，受试小鼠的睾丸发育状况没有变化，这表明观察到的功能改善与GnRH的促性腺激素作用无关。
▲图丨GnRH的脉冲式疗法帮助逆转嗅觉和认知缺陷（来源：Science）
在此基础之上，研究小组针对小部分患者开展了临床试验以评估该疗法的效果。在获得了参与者及其法定监护人的同意之后，七名年龄在20到50岁之间的男性唐氏综合征患者入组。他们通过放置在手臂上的输送泵接受脉冲式皮下注射，该治疗共持续了6个月。
通过治疗前后的认知、嗅觉测试以及MRI检查对比来看，7名患者中的6名认知能力有所提高，其在蒙特利尔认知评估分数各自提升了10%至30%不等。患者具有更好的3D表征、指令理解、推理、注意力和情景记忆的能力，脑成像结果证实脑内功能连接性显著增加。不过，该治疗对嗅觉能力没有造成影响。
▲图丨脉冲式GnRH治疗可改善DS患者的认知（来源：Science）
该积极进展正在推动更大规模临床研究的进程，以确认这种治疗对唐氏综合征、乃至阿尔茨海默病等其他神经退行性疾病的治疗效果。据悉，Pitteloud和Prevot正在招募32名患有唐氏综合征的男性和女性患者，已开展Lutrelef与安慰剂的对照试验。
“一种没有明显副作用的现有疗法”
现有结果表明，GnRH疗法能够加强大脑皮层某些区域之间的交流。“维持GnRH系统似乎在大脑成熟和认知功能中发挥关键作用，”Prevot解释道。
Pitteloud则补充表示，“对于唐氏综合征患者来说，使用脉冲式GnRH疗法看起来很有希望，特别是其作为一种没有明显副作用的现有疗法。”
在此之前，GnRH的合成、分泌或作用障碍，已被公认为导致低促性腺激素性性功能减退症、青春期性发育障碍及不育的重要原因，并由此衍生出包括GnRH脉冲治疗等在内的一系列治疗方式。其中，通过脉冲泵模拟下丘脑脉冲分泌模式并在皮下注射GnRH药物是目前最符合下丘脑-垂体-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal,HPG）轴生理调节机制的治疗模式，其临床应用最早始于年，现已得到医生和患者的广泛认可。
▲图丨类似于创可贴的微型泵允许在皮下脉冲式输送GnRH（来源：CHUV）
然而，关于治疗的讨论可能会在唐氏综合征社区中引起复杂的情绪，尤其是当它被认为是一种需要“治愈”的疾病时。“当人们讨论改善或完全消除唐氏综合征时，就会出现问题，”部分患者的亲属对此说道。
有些人将该疾病视为一种生物学问题，一种需要修复的先天缺陷。另一些人将其视为一种自然发生的情况，具有其自身的可能性和局限性，人们对于唐氏综合征的态度仍未实现统一。特别是关于大脑的干预和治疗，部分人认为，大脑与一个人的自我紧密相关，对于大脑认知能力的治疗无异于“改写”灵*。
另一方面，此前发生在唐氏综合征治疗领域中的诸多失败案例也使得人们变得犹豫不决，因为几乎所有研究项目在进入了临床阶段之后均宣告失败，当然也没有诞生任何有效的药物。而现在，用于唐氏综合征的GnRH疗法的发现提供了一项重要线索，尽管仍在初期阶段，但其在该治疗领域中开辟出了一条新的研究途径。
更多的患者亲朋对于新的疗法表示了期待。上述发言者表示，她非常欢迎一种可以让她年仅10岁的儿子未来生活更轻松的治疗方法。她说道，提高某人的记忆力或沟通技巧不太可能改变他们的个性，但会提高他们的生活质量。
尽管此次初步试验对于患者在认知分数上的提升有限，但Pitteloud表示，部分受试者父母在治疗后反馈表示他们看到了有意义的治疗进展。例如，一些人认为他们与患者通过电话的交谈变得更加顺畅，另一些人注意到对于患者注意力和记忆力的改善有助于让他们更好地完成日常任务。Pitteloud对此谈到，“我们真正的目标是实现对于患者日常生活的改善。”
不过，来医院的儿科助理医生BrianSkotko警告说，高水平的某些激素（如GnRH）也会增加患癌症的风险，这对唐氏综合症患者尤其危险，因为他们患白血病的风险已经高于常人。