随着免疫检查点抑制剂，CAR-T细胞疗法在临床上的应用，意味着肿瘤免疫治疗时代已然到来，在带来某些癌种患者长期生存预后的获益之际，也要警惕新型药物导致的细胞因子释放综合征（CRS）的发生。
细胞因子释放综合征（CRS）
CRS是一种致命的失控的全身炎症反应，是全身免疫失调、免疫效应细胞过度激活、细胞因子释放引起的。虽然发生率不是很高，但CRS容易被误诊，且一旦发生就很有可能危机生命，遂有必要对CRS进行再回顾。
CAR-T导致的*性反应
CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域带来治愈可能性的同时，上百亿T细胞短时间输注到患者体内，必然也会带来诸多*性。下图展示的正是CAR-T细胞疗法潜在的8种*性：神经*性(neurotoxicity);淋巴清除引起的相关*性(血细胞减少、感染)；插入突变(insertionalmutagenesisi);On-TargetOn-Tumor*性(肿瘤溶解综合征);On-TargetOff-Tumor(非肿瘤靶向*性，B细胞再生障碍)；过敏反应(anaphylaxis);交叉反应(Cross-reactivity);CRS。
图1.与CAR-T细胞疗法相关的潜在*性[1]
CRS发生率及发生时间
CRS是CAR-T细胞治疗相关的主要*副作用之一。在B型急性淋巴细胞白血病和大细胞淋巴瘤的CAR-T临床试验中，细胞因子风暴的发生率为57%到%。
CRS一般发生在CAR-T细胞治疗后的第2~14天，很少发生在CAR-T细胞输注后2周以上，通常在CRS发病后2~3周内消退。
CRS的检测
CRS具有高水平的血清细胞因子和炎症标志物，特别是IL6、IFN-γ、铁蛋白和C反应蛋白，其中白介素6（IL-6）是一个关键的介质。
IL-6的检测有时候不是很方便，有的时候会使用替代生物标志物C反应蛋白（CRP）。一般在CART治疗期间会持续检测C反应蛋白，如果C反应蛋白水平升高则表明可能有初步的细胞因子风暴。
CRS的症状
CRS的症状是由体内广泛的免疫反应引起的。不同的器官系统可能会受到一系列症状的影响。在某些情况下，CRS会导致危及生命的心脏、肺、肾、肝脏和大脑功能的变化。
许多CRS症状可能有其他原因。免疫治疗的神经*性和其他副作用会伴有或不伴有CRS症状。诊疗团队将进行检查并监测症状，以规划最佳治疗方案。
图2.CRS的累及器官及可能症状
CRS的实验室和症状监测
应密切监测有CRS风险的患者，特别是在免疫治疗后的前几周。
CRS监测包括：
体温
呼吸频率
血压
心率
血氧饱和度
神经系统检查以观察大脑和神经系统功能的变化
实验室检查，如血细胞计数、电解质、肾功能和肝脏功能指标、细胞因子和其他免疫功能标志物，以及感染的检查
常用的ASTCT(美国移植与细胞治疗学会)临床分级标准
图3.常用的ASTCT临床分级标准[2]
CRS的管理通常涉及使用积极的支持性治疗，包括解热、镇痛、补充氧和静脉输液以及用于减弱免疫的直接措施（中重度），IL-6单抗（托珠单抗）在临床上广泛使用。皮质类固醇也广泛使用，但理论上可能影响抗肿瘤CAR-T细胞的作用效果。
免疫检查点抑制剂导致的CRS
相较于CAR-T细胞疗法所导致的CRS，免疫检查点抑制剂导致的CRS的发生率较低。下图展示的是临床报道的一些案例。更加强调针对不同病例进行的个性化治疗。
图4.检查点抑制剂诱导CRS病例的临床特征[3]
总结
免疫效应细胞疗法，特别是CAR-T细胞疗法，正被越来越多地使用并纳入治疗癌症的标准做法中。尽管非常有效，但这些新型疗法与独特和潜在的严重不良事件有关，主要是由于细胞与肿瘤和免疫系统其他部分的免疫反应性。医疗服务提供者熟悉这些不良事件是很重要的，因为早期识别和干预往往是改善病人结果的必要条件。
参考文献
[1]AnnuRevMed.Jan27;72:-.
[2]Leeetal.BiolBloodMarrowTransplant,Apr;25(4):-.
[3]AaronTCiner,etal.Immunotherapy.Jul21