导语：血友病作为一种伴发隐性出血性疾病，其诊断主要依靠临床表现、家族史、实验室检查，目前的治疗手段仍以替代治疗为主，同时配合相应的凝血因子治疗，近年来出现了很多新的治疗手段。血友病是一种遗传性出血性疾病，在中国大陆地区属罕见病，临床上主要表现为关节肌肉出血，而对其治疗缺乏规范化将导致关节残疾。
近年来，随着国家对血友病患者的日益重视，*府及医疗卫生部门对血友病的支持力度不断加大，新的药物及治疗手段在临床上得到了广泛应用，血友病患者的诊疗状况有了明显改善，现就血友病的流行病学、临床表现、诊断、诊疗等方面作一综述。
01血友病的诊断，需要结合血友病的进行诊断才能作出临床方面的判断
1、血友病的概况
血友病是一种隐性凝血因子缺乏症，又称A型血友病和B型血友病，前者缺乏凝血因子Ⅱ型，后者缺乏凝血因子Ⅲ型，这两种疾病都是由凝血因子相应基因突变造成的，而致病基因位于X染色体。在~名男宝宝和2~名男宝宝中，估计有一位血友病A患者和一位血友病B患者。其中80%~85%为A型血，15%~20%为B型血。在中国进行的一项血友病流行调查显示，血友病在中国的发病率为2.73/。
2、临床表现
大多数血友病患者以自发性或轻度创伤后皮肤黏膜出血为首发出血，中重型血友病患者随年龄增长逐渐出现关节、肌肉、深部组织出血，部分年轻患者常因创伤或术后延迟出血而出现。按凝血因子活性的高低，血友病可以分为轻、中、重型。约70%的患者有家族病史与血友病相关。
3、分析法
凝血因子(PT)、凝血因子(TT)和纤维蛋白原(TT)检测结果均正常。中、重度血友病患者的部分血清白蛋白(APTT)延长。血友病A型患者FⅧ：C减低或缺乏，VWF:Ag正常，C/VWF:Ag值明显下降；B型患者FⅧ：C减低或缺乏。
部分血友病患者经外源凝血因子抑制剂治疗后，产生与FⅧ/FⅩ相同的抗体抑制物，其中对A型重型血友病患者30%左右，非重型患者3%~13%左右，血友病B患者1%~6%。对某些治疗效果不佳、初用凝血因子制剂、又需手术治疗的血友病患者，其抑制剂必须进行检测。
筛选试验采用APTT修正试验，如果无法修正，则考虑到存在抑制因素，诊断试验采用Bethesda法或Nijmegen法，部分患者持续的替代治疗可能会影响体内的血液刺激因子，有条件者可采用改良的Nijmegen法。在实验室FⅧ活性测定中，最常用的方法是一期测定法，其次是二期测定法和发光法。但一些严重血友病A患者的临床表现有异质性，表现为出血风险和对替代治疗的不同反应。
传统的凝血因子活性检测方法不能准确地评估病情，可考虑对这部分患者进行血液弹力图、凝血酶生成试验等监测。血友病常见的基因突变有内含子22倒位、点突变、基因缺失、基因插入、错误突变等，通过长链PCR、多链PCR、桑格尔法、NGS即二代测序等方法检测，主要用于诊断血友病基因、优生优育、产前诊断、系谱研究、抑制药物风险评估等。
02血友病的病症，是需要全方位的诊断和药物治疗的，还需要患者的积极配合
1、预防治疗血友病
治疗方法有按需治疗和预防治疗。按照需要进行的治疗是指替代治疗，目的是在出现明显出血时及时止血；预防治疗是指定期进行规范的替代治疗，目的是维持正常的关节和肌肉功能。预防性治疗可以预防严重血友病患者相对于按需治疗而言的严重出血、预防关节损伤或延长、保护关节的正常功能。
目前，预防儿童感染的治疗方案主要有标准剂量方案、中剂量方案、小剂量方案。标准治疗能使出血量最少，保护关节，病人的活动范围与正常人无异，但凝血素的用量较大，而且更频繁地注射，对病人的家庭经济负担和治疗依从性都是巨大的挑战。Fischer等比较预防性使用中等剂量和标准剂量疗法。
这些发现表明，接受预防性治疗的患者每年凝血因子消耗显著减少，66%的年治疗费减少，治疗效果略低于标准治疗患者，但没有明显增加骨关节病变，患者依从性更好，因此，中剂量方案优于大剂量方案。虽然无法完全避免关节病变，但小剂量方案可以显著减少A型血友病儿童关节出血的发生率，并改善关节健康，因此，世界血友病联盟(WFH)建议，在资源有限的国家，应采用小剂量方案进行预防。
2、谨慎使用药物
对于血友病的治疗，抑制剂是一种严重的并发症，而抑制剂的治疗包括控制出血和抑制清除。采用5BU/ml，失败或ITI治疗期间出血的患者使用旁路抑制剂，包括基因重组激活凝血因子5(rFⅢ)和aPCC。ITI是目前治疗血友病的主要药物之一，长期定期应用凝血因子抑制剂可达到外周免疫耐受。
Bonn方案(高剂量方案)、VanCreveld方案(低剂量方案)和Malm方案(14次)是常用的ITI治疗方案。ITI成功率大剂量方案和低剂量方案没有明显区别，大剂量方案治疗费用高，低剂量方案治疗费用相对较低，而出血事件的治疗时间更长。
主要针对难治性患者，它是一种联合丙种球蛋白的大剂量免疫抑制剂。ITI治疗失败的患者可采用二线治疗，但目前在国际上尚无一致意见。人们普遍使用的二线药物是人源性CD20单抗，其疗效和安全性有待于进一步临床研究证实。
结语：确诊主要依靠实验室，结合临床表现及家族史，一般无异常。血友病目前临床上仍以替代治疗为主，使用的药物主要是基因重组药或血源性凝血剂，但患者仍需多次静脉输注，且凝血因子水平难以保持稳定，对含有抗血友病活性物质的患者，无法进行有效的预防，因此FⅧ模拟物、非因子药物的出现可解决上述问题，利用基因治疗有望治愈血友病。