上海交通大医院王卫庆教授、王计秋教授和顾卫琼教授团队在NatureCommunications（）上发表了题为Sexualdimorphisminglucosemetabolismisshapedbyandrogen-drivengutmicrobiome的研究论文，揭示了“雄激素-肠道菌群”对于不同性别糖代谢、胰岛素敏感性差异的生物学影响及其可能的作用机制。该篇研究论文最近被评为NatureCommunications杂志年健康科学相关论文下载量前25名，在生物医药研究领域具有极高的影响力。
上海交通大医院高爱博博士、苏俊蕾博士、刘瑞欣研究员为论文的共同第一作者，王卫庆教授、王计秋教授和顾卫琼教授为论文的共同通讯作者。近日，王计秋教授接受了赛业生物俞晓峰博士特邀专访，就“性别-雄性激素-肠道微生物”与糖尿病之间相互关系的研究等方面进行了面对面交流。
俞晓峰博士：关于糖尿病发生的性别差异是当前代谢性疾病研究热点领域，请王教授分享一下你们选择与开展此研究课题的初时想法，你们是如何将性激素及其肠道微生物的性别差异与糖代谢异常联系起来的？
王计秋教授：在我们以往临床实践与基础研究工作中，我们发现性别差异是一个非常普遍存在的现象。临床上，许多疾病的发病率、临床表现、治疗反应性、预后转归等也都存在很大的性别差异，但对其作用机制的研究却较少，尤其是代谢性疾病。过去四十年，我国糖尿病的患病率呈井喷式急剧增长，患病人数居世界首位。研究团队注意到糖尿病患病率在男性与女性中也存在明显的性别差异，根据前期完成的“中国慢病及其危险因素监测”（-）(Xuetal.,JAMA,)、“中国心血管代谢与恶性肿瘤队列（4C）研究”(Luetal.,DiabetesCare,)等数据分析发现，成年男性糖尿病患病率明显高于女性，尤其是55岁之前的阶段，这提示糖尿病的发生发展可能存在性别差异的特点，且与激素水平相关。然而，在临床疾病治疗方案的实际操作上，又通常是不区分男女患者的，比如，在启用胰岛素治疗糖尿病时，往往是根据患者体重、血糖水平给药，而很少考虑性别差异的影响。另一个例子，就是在肥胖中的男女性别差异，这种差异体现在：男性肥胖患者往往雄激素水平降低，但女性肥胖患者雄性激素上升，雌雄激素的比例也有类似的改变。
这些案例只是反映了部分情况，实际在临床上，我们见到了许多因性别差异引发的现象。这种现象促使我们思考这样一个问题，那就是性别本身所造成的机体生理病理等差异应该存在生物学基础。
沿着这个思考方向，我们发现免疫领域的性别差异突破较大。举例来说，男性人群对于感染性疾病特别易感，比如结核病、伤寒、感冒甚至是新冠的感染。反过来，女性人群不容易得感染性疾病；但是，女性又特别容易得自身免疫性疾病，比如红斑狼疮、风湿性关节炎、甲状腺疾病等。
常识认为，女性体内的免疫系统具有更强的防御能力，只要有病原体，就会大量地调动自身的免疫能力，将病*阻挡在体外。相对来说，男性的免疫系统在这方面的能力就比较弱。不仅是从疾病的角度来看，从进化的角度，我个人认为这种免疫系统的差异可能和女性的妊娠过程有关系。在妊娠过程中，胎儿发育表达出父系基因的蛋白，对母体而言可以算是一种异物，如果母体把胎儿当作异物进行免疫排斥反应，可能导致胎儿或母体的死亡。因此，为了更好地隔绝母体和胎儿，需要通过多种方式进行物理和免疫的隔离，使免疫细胞不会接触胎儿体内蛋白，或者调整免疫系统状态。当然，这是一个长期进化选择的过程，其中的具体细节、复杂程度可能远超过我们的想象。
免疫系统是在与外界病原“斗争”中建立起来的，斗争失败的结局是疾病、死亡或者群体淘汰，如果达到共生状态也算是和平解决问题。人体无时无刻不在接触微生物，肠道菌群是最为丰富的共生微生态，动物群体与之达成了妥协。在这样的认识中，我们对不同性别中宿主和体内微生物组之间的差异产生兴趣，基于我们过去在肠道菌群领域的多年工作经验，我们推测，肠道菌群这种微生态组成是否也具有调节宿主免疫系统作用的能力？男女性别之间免疫系统的差异是否与这个过程也有一定的关联？这样，我们就把两个看似“八竿子打不着的事情”联系起来了。
俞晓峰博士：你们的研究通过发现肠道微生物组成的性别差异，并借助抗生素组合无菌化小鼠，结合赛业生物提供的无菌小鼠，对小鼠肠道菌群组成性别差异及存在与否，是否会影响到糖代谢异常的出现，进行了的相关验证工作。请王教授分享一下，在选择及应用抗生素法无菌化小鼠和无菌小鼠两种方法的实际研究中，你认为需要考虑与注意哪些影响因素？
王计秋教授：最早，我们在之前的研究工作中发现，男性和女性的肠道菌群组成的差异显著，尤其是年轻的男性和女性个体。之后，我们通过分析小鼠肠道菌群组成实验发现，小鼠肠道微生物组成也存在性别差异，且这种性别差异与糖代谢异常具有相关性，即雄性小鼠的糖耐量较雌性差，且胰岛素敏感性亦弱于雌性。当然，小鼠饮食组成结构和人饮食组成结构和习惯有很大的不同，不能把小鼠实验结果简单直接推导到人的身上。但小鼠和人类确实存在一些共同或普适性的特征，比如雄性小鼠肠道AkkermansiaMuciniphila的丰度均低于相应对照雌性。
当我们使用了抗生素组合清除小鼠肠道菌群后，雄性小鼠血糖和糖耐量明显趋近雌性小鼠水平。因此，我们推测小鼠的肠道微生物可能在其中贡献了一部分作用。之后，我们使用了赛业公司提供的无菌小鼠重新检测了相关指标，结论基本上可以说是一样的。具体来说，抗生素去除大部分肠道菌群的雄性小鼠，糖耐量等指标明显改善，但对于雌性小鼠没有太明显的影响。这说明，一过性压制肠道菌群可以改善雄性糖耐量，但撼动不了雌鼠的糖稳态。不过，我们发现在使用无菌小鼠时，雄性糖代谢改善，但雌性小鼠的相关糖代谢指标恶化的更明显。无菌小鼠结果提示，雄性小鼠肠道菌群恶化了糖耐量，而雌性小鼠肠道菌群可能能够改善糖耐量。
我们推断这背后可能还有一些我们不知道的机制主导着这样的过程。这样的结果也提示我们在使用抗生素法清除小鼠肠道菌群时，需要注意抗生素使用窗口期的问题、肠道菌群对抗生素组合敏感性不同的问题、以及残余耐药菌群存在可能干扰实验结果的问题。无菌小鼠有可能避免这项问题。但是需要指出，无菌小鼠也存在肠道发育、免疫发育、神经发育的一系列问题。因此，在使用不同无菌化方法处理小鼠模型研究的时候，可能会得到相同或不同的实验结果，在对不同研究结果比较或下结论的时候需要谨慎小心，有时候可能需要综合考虑两种实验模型特点，进行合理选择与应用，进行合理的解读，也可能会给研究人员带来一些新的发现。
对于抗生素无菌化和无菌小鼠不同模型的选择，这是一个值得