近两年国内外多个大牛课题采用蛋白质组+磷酸化蛋白质组联合分析策略在高水平杂志上发表了相关研究论文，为我们进行系统生物学研究提供了很好的思路。蛋白质磷酸化修饰是指在磷酸化激酶的作用下将ATP的磷酸基转移到蛋白质特定氨基酸上的过程，是生物体内最为常见、最为重要的翻译后修饰之一。生物体内蛋白质的磷酸化修饰是一个瞬时且可逆的过程，通过磷酸化修饰可以改变蛋白质空间构象，从而影响蛋白质的定位、活性及其与其他蛋白的相互作用。磷酸化修饰蛋白组学研究是一大热点，小鹿盘点了近3年CNS三大主刊发表的磷酸化修饰蛋白组学相关文章，以供大家参考。
鹿明生物对蛋白组学+磷酸化组学双重升级，基于新一代timsTOFPro离子淌度4D蛋白质组技术，定性数量更多、定量更准确、位点鉴定更精确，从蛋白表达和修饰层面双重角度更好地解释表型背后的分子机制及因果关系。
医学方向
1
BET抑制可阻止炎症引起的心脏功能障碍和SARS-CoV-2感染
BETinhibitionblocksinflammation-inducedcardiacdysfunctionandSARS-CoV-2infection
发表期刊：Cell
年份：年
物种：雌性小鼠、人
疾病：新冠病毒
样本：血清、血浆
组学技术：蛋白质组、磷酸化蛋白质组、基因组
研究内容：
心脏损伤和功能障碍发生在COVID-19患者中，并增加了死亡风险。原因尚不清楚，但可能是直接的心脏感染和/或炎症引起的功能障碍。为了确定机制和保护心脏的药物，作者使用了先进的技术流程，将人类心脏类器官与磷酸化蛋白质组学和单核RNA测序相结合。作者确定了炎性的“细胞因子风暴”，干扰素γ，白介素1β和聚（I：C）的混合物，诱发了舒张功能障碍。含溴结构域的蛋白质4随病毒反应而被激活，该病毒反应在人心脏类器官（hCOs）和SARS-CoV-2感染的K18-hACE2小鼠心脏中均一致。Bromodomain和末端外家族抑制剂（BETi）可在hCOs中恢复功能障碍，并在小鼠细胞因子风暴模型中完全预防心脏功能障碍和死亡。此外，BETi降低了病毒反应中基因的转录，降低了ACE2表达，并减少了心肌细胞的SARS-CoV-2感染。一起，包括食品和药物管理局（FDA）突破性指定药物阿帕贝酮在内的BETi都是有望预防COVID-19介导的心脏损害的候选药物。
2
IFITM3作为PIP3支架来放大B细胞中的PI3K信号
IFITM3functionsasaPIP3scaffoldtoamplifyPI3KsignallinginBcells
发表期刊：Nature
年份：年
物种：小鼠、人
疾病：B细胞白血病和淋巴瘤
样本：骨髓细胞、骨髓
组学技术：蛋白质组、磷酸化蛋白质组、转录组
研究内容：
干扰素诱导的跨膜蛋白3(IFITM3)先前已被确定为阻止病毒感染的内体蛋白。在这里，作者研究了B细胞白血病和淋巴瘤患者的临床队列，并将IFITM3确定为预后不良的强预测因子。在正常静息B细胞中，IFITM3表达最少，主要定位于内涵体中。然而，B细胞受体(BCR)的参与诱导了IFITM3的表达和该蛋白在Tyr20处的磷酸化，这导致了IFITM3在细胞表面的积累。在B细胞白血病中，致癌激酶在Tyr20处磷酸化IFITM3，这导致该蛋白质在质膜上的组成型定位。在小鼠模型中，Ifitm3-/-幼稚B细胞以正常数量发育；然而，生发中心的形成和抗原特异性抗体的产生受到损害。诱导白血病和淋巴瘤发展的癌基因不转化Ifitm3-/-B细胞。相反，拟磷IFITM3(Y20E)突变体诱导致癌PI3K信号并启动癌前B细胞的转化。实验表明，IFITM3充当PIP3支架和PI3K信号的中央放大器。PI3K信号的放大取决于IFITM3在其保守的细胞内环中使用两个赖氨酸残基（Lys83和Lys）作为PIP3积累的支架。在Ifitm3-/-B细胞中，脂筏缺乏PIP3，这导致超过60种脂筏相关表面受体的表达缺陷，以及BCR信号传导和细胞粘附受损。作者得出结论，在B细胞遇到抗原后发生的IFITM3磷酸化诱导了从内体抗病毒效应子功能到细胞表面PI3K扩增环的动态转换。PI3K信号的IFITM3依赖性扩增(部分作用于BCR下游)对于对抗原具有高亲和力的B细胞的快速扩增至关重要。此外，多种癌基因依赖IFITM3组装PIP3依赖的信号复合物，并放大恶性转化的PI3K信号。
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邻近蛋白质组学揭示肾上腺素能CaV1.2刺激机制
MechanismofadrenergicCaV1.2stimulationrevealedbyproximityproteomics
期刊：Nature
年份：年
物种：小鼠
样本：心脏心肌细胞
组学技术：TMT标记蛋白质组、蛋白质组、磷酸化蛋白质组、转录组、基因组
研究内容：
战斗或逃跑反应期间心脏收缩力增加是由CaV1.2电压门控钙通道的β肾上腺素能增强引起的。然而，这种增加在表达突变的CaV1.2α1C和β亚单位的转基因鼠心脏中持续存在，这些亚单位不能再被蛋白激酶A(β-肾上腺素能信号传导的主要下游介质)磷酸化，这表明非通道因子也是必需的。在这里，作者确定了β肾上腺素能激动剂刺激电压门控钙通道的机制。作者在小鼠心脏中表达与抗坏血酸过氧化物酶缀合的α1C或β2B亚单位，并使用多重定量蛋白质组学跟踪CaV1.2附近的数百种蛋白质。作者观察到钙通道抑制剂Rad一种单体G蛋白，在CaV1.2微环境中富集，但在β肾上腺素能刺激期间耗尽。Rad上特定丝氨酸残基的蛋白激酶A磷酸化降低了其对β亚单位的亲和力，并解除了CaV1.2的组成型抑制，观察到通道开放概率增加。Rad或其同源物Rem在HEKT细胞中的表达也赋予蛋白激酶A对CaV1.3和CaV2.2的刺激，揭示了一种进化上保守的机制，该机制赋予电压门控钙通道肾上腺素能调节。
4
剪接因子YBX1介导JAK2突变肿瘤的持久性
SplicingfactorYBX1mediatespersistenceofJAK2-mutatedneoplasms
期刊：Nature
年份：年
物种：人
样本：骨髓、外周血
组学技术：蛋白质组、磷酸化蛋白质组、转录组、基因组
研究内容：
Janus激酶(JAKs)介导造血细胞对细胞因子、激素和生长因子的反应。JAK基因JAK2在衰老的造血系统和造血系统癌中经常发生突变。JAK2突变组成性激活下游信号，是骨髓增生性肿瘤的驱动因素(MPN)。在临床应用中，JAK抑制剂对JAK2突变克隆的总体疾病负担有混合效应，促使作者研究疾病持续存在的潜在机制。在这里，通过深入的磷酸化蛋白质组分析，作者确定了参与基因加工的蛋白质作为突变JAK2的目标。作者发现，JAK2翻译后修饰的靶基因YBX1的失活使尽管用JAK抑制剂处理仍能存活的细胞对凋亡敏感，并导致RNA错误剪接、保留内含子的富集和细胞外信号调节激酶(ERK)信号传导转录控制的破坏。结合药理学JAK抑制，YBX1失活诱导JAK2依赖性小鼠和原代人细胞凋亡，导致体内恶性克隆消退，并诱导分子缓解。这确定并验证了一种细胞内在机制，即差异蛋白磷酸化导致JAK2-ERK信号的剪接依赖性改变和JAK2VF恶性克隆的维持。因此，治疗性靶向YBX1依赖的ERK信号与JAK2抑制相结合，可以根除含有JAK2突变的细胞。
5
人肺腺癌的整合蛋白质组学特征
IntegrativeProteomicCharacterizationofHumanLungAdenocarcinoma
期刊：Cell
年份：年
物种：人
疾病：肺腺癌
样本：肺组织
样本数量：对临床样本
组学技术：蛋白质组、磷酸化蛋白质组、基因组、转录组
研究内容：
肺腺癌（LUAD）的基因组学研究提高了作者对该病生物学的认识，加速了靶向治疗。然而，LUAD的蛋白质组学特征尚不清楚。对例LUAD患者进行了蛋白质组学综合分析。蛋白质组、磷酸化蛋白质组、转录组和整个外显子组测序数据的综合分析揭示了癌症相关的特征。基于蛋白质组学对LUAD分型，显示了三个亚型（S-I、S-II和S-III），它们与不同的临床和分子特征有关。此外，研究者发现了潜在的药物靶点，并在一个独立队列中验证了血浆中HSP9β的水平可作为LUAD的潜在预后生物标志物。本次的综合蛋白质组学分析能够更全面地了解LUAD，并为更精确的诊断和治疗提供机会。
6
蛋白质组学表征揭示了肺腺癌的治疗漏洞
ProteogenomicCharacterizationRevealsTherapeuticVulnerabilitiesinLungAdenocarcinoma
期刊：Cell
年份：
物种：人
疾病：肺腺癌
样本：组织
组学技术：TMT蛋白质组学、TMT磷酸蛋白质组学、乙酰化蛋白质组学、基因组学、表观基因组学
研究内容：
为了探索肺腺癌（LUAD）的生物学特性并确定新的治疗机会，研究者对个肿瘤和个匹配的癌旁组织进行了全面的蛋白质基因组学鉴定，包括基因组学、表观基因组学、蛋白质组学、磷酸蛋白质组学和乙酰化蛋白质组学。多组学联合分析发现了四个亚组。蛋白质组学和磷酸蛋白质组学数据揭示了拷贝数异常、体细胞突变和融合的下游生物学现象，并确定了与涉及KRAS、EGFR和ALK的驱动事件相关的治疗弱点。匹配的癌旁组织可以识别差异表达的蛋白质，具有潜在的诊断和治疗价值。这个蛋白质基因组学数据集是研究人员和临床医生寻求更好地理解和治疗肺腺癌的一个独特的公共资源。
7
东亚非吸烟肺癌的蛋白质基因组学描述发病和进展的分子特征
ProteogenomicsofNon-smokingLungCancerinEastAsiaDelineatesMolecularSignaturesofPathogenesisandProgression
期刊：Cell
年份：年
物种：人
疾病：肺癌症
样本：组织
组学技术：基因组、蛋白质组、磷酸化蛋白质组
研究内容：
东亚地区肺癌的特点是包括不吸烟、早期发病和EGFR突变三大类。为了阐明这一人口统计学上不同的疾病分子表型，研究者在台湾一个前瞻性收集的队列中进行了一项深入全面的蛋白质基因组研究，这个队列代表早期发病群体，主要是女性，无烟肺腺癌。综合基因组学，蛋白质组学和磷酸蛋白组学分析描绘了人口统计学上不同的分子属性和肿瘤进展的特征。蛋白质组学分类法区分早期EGFR突变患者的临床特征。此外，综合蛋白质网络分析揭示了细胞重构的基础临床轨迹和潜在候选生物标志物。这种多组学分析方式可能有助于早期从不吸烟肺腺癌的治疗策略。
文末看点
上海鹿明生物科技有限公司多年来，一直专注于生命科学和生命技术领域，是国内早期开展以蛋白组和代谢组为基础的多层组学整合实验与分析的团队。目前正在热推“夏日福利大放送”活动，4D-LabelFree常规蛋白质组磷酸化蛋白质组学，欢迎各位老师前来咨询哦~
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