研究背景：
甲状旁腺功能减退症是一种罕见的内分泌疾病，可导致低钙血症、高钙尿症和高磷血症。甲状旁腺功能减退患者经常报告认知缺陷。常见的抱怨是“脑雾”，思维迟缓，无法执行日常任务。
然而，关于客观评估甲状旁腺功能减退症认知功能的数据很少。大多数可用的报告都使用了简短的健康调查(SF-6)量表，这是一种生活质量(QoL)受损的自我报告。
因此，尚不清楚甲状旁腺功能减退症患者认知功能的客观、基于表现和临床意义的测量值在多大程度上是异常的。
美国国立卫生研究院(NIH)ToolboxCognitionBattery(NIHTB-CB)是一种经过验证且可靠的认知功能客观评估方法。该仪器评估语言、情景记忆、执行功能、注意力、工作记忆和处理速度的认知领域。它已通过项目反应理论方法得到验证，并被认为具有与传统神经心理学测量相当的精度。
它根据从美国具有全国代表性的大型样本中收集的规范数据生成针对年龄、性别、种族、民族和教育进行调整的认知结果。我们假设NIHTB-CB将提供关于甲状旁腺功能减退个体试验队列认知的初步数据。
鉴于甲状旁腺功能减退症患者的抑郁和焦虑会增加，我们还质疑认知能力是否与情绪功能有关。NIHToolboxEmotionBattery(NIHTB-EB)也以美国具有全国代表性的大型样本为基准，旨在评估情绪功能。我们预计NIHTB-EB会揭示与SF-6测量的认知和QoL相关的心理症状。
我们还认为，血清钙水平与甲状旁腺功能减退症的神经学表现有关，低钙血症会导致神经肌肉易激惹。因此，我们进一步假设，作为一个连续结构的认知与甲状旁腺功能减退症相关的生化异常有关。
研究方法：
在哥伦比亚大学代谢性骨病科连续接受甲状旁腺功能减退症临床护理的患者被邀请参加。甲状旁腺功能减退症定义为低钙血症伴甲状旁腺激素(PTH)水平偏低或异常正常。
排除标准包括已知影响钙代谢的疾病或药物以及当前或曾经使用过PTH治疗，包括特立帕肽或重组人PTH(1-84)。该研究得到了哥伦比亚大学欧文医学中心机构审查委员会的批准，并获得了所有人的知情书面同意。
收集了背景和身体信息，包括年龄、性别、绝经状态（绝经定义为闭经至少12个月）、种族、种族、体重指数、最高教育水平、受教育年限和当前职业。收集了与甲状旁腺功能减退相关的变量，包括病因学、持续时间、肾结石或骨折史以及过去一个月内的药物治疗方案。
受试者接受了血清钙、PTH、磷酸盐、24小时尿钙排泄、估计的肾小球滤过率、25-羟基维生素D和促甲状腺激素水平的测量。NIHTB-CB、NIHTB-EB和SF-6全部完成。在认知测试后1小时内测量血清钙水平。
统计分析：
样本量是可行性驱动的。NIHTB-CB评分是主要结果。次要结果是NIHTB-EB和SF-6评分。描述性统计用于描述变量和NIHTB-CB、NIHTB-EB和SF-6评分。
通过平均每个测量的标准分数得出三个综合分数：通过平均每个流体测量的标准分数的流体认知综合分数；通过平均结晶测量的标准分数得到结晶认知综合分数；以及通过平均流体和结晶标准分数得到的总认知功能综合分数。对于每个综合分数，标准分数是根据新的分布得出的。
认知障碍用两种方法定义。第一种方法包括基于《精神障碍诊断和统计手册》（第五版）的修改后的认知障碍心理测量标准。
根据这一称为整体认知（不同于先前描述的总认知功能综合评分）的标准，如果至少1个个体认知领域的人口统计学调整T分数比正常平均值低1.5SD或≥2个个体，则存在损害域的T分数低于平均值1.0SD。
第二种方法探索认知障碍，其中结晶分数用作对先前教育和病前能力的估计[12、4]。这种方法被称为病前分层流体认知，测量相对于通常不受疾病影响的病前能力的表现，并预测个体在认知功能方面“应该”处于的位置。
对于这种方法，对于结晶T分数≥58的个体，个体液体测试的临床损伤临界值是T分数44；对于结晶T分数50至57，截止值是T分数41；对于结晶T分数4至49，截止值是T分数8；对于结晶T分数4，截止值是T分数5。
对于NIHTB-EB，低（即差）情绪被定义为比积极情绪量表（社会满意度和心理健康）的平均值低1SD和比消极情绪量表（负面影响）的平均值高1SD。
适当时通过独立t检验或Mann-WhitneyU检验比较组间差异。使用独立的t检验将SF-6的QoL测量值与规范的美国参考数据[5]进行了比较。
对NIHTB-CB、NIHTB-EB和SF-6结构域以及NIHTB-CB结构域和甲状旁腺功能减退症相关变量进行了相关性分析。显着性定义为P值0.05。所有统计测试都是双侧的。使用SPSS（IBMSPSSStatistics，26.0版）进行统计分析。
研究结果：
队列特征(n=19)见表1.大多数是患有术后甲状旁腺功能减退症的白人女性。所有人都至少获得了高中学位，并且大多数都在专业环境中工作。
值得注意的是，这项研究是在Covid-19大流行之前进行的。校正后的血清钙水平略低于正常下限，平均值为2.10[四分位距(IQR)1.95-2.27]mmol/L（正常范围：2.15-2.6mmol/L）。
过去一个月的治疗方案稳定，是甲状旁腺功能减退症的典型治疗方案，钙补充剂剂量为2.0(IQR1.2-.0)g/天，骨化三醇剂量为0.25(IQR0.25-0.75)mcg/天。
.名患者服用已知会影响认知功能或情绪的药物：1名患者服用拉莫三嗪和氯硝西泮，1名服用度洛西汀和替马西泮，1名服用氟西汀。没有受试者接受激素替代疗法。
表1-1表1-2表1-流体认知复合、结晶认知复合和总认知功能复合的人口统计学调整的T分数接近平均水平（表2）。
表2然而，在19名受试者中有1名(68%)使用整体认知方法观察到经人口统计学调整的NIHTB-CB评分受损（T评分在≥1个单独领域低于平均值1.5SD或在≥2个单独领域低于平均值1.0SD）和19名受试者中的6名（2%）使用发病前分层流体认知方法（个体流体测试中的T分数低于基于结晶T分数的可变截止值）。
各个核心域的分布如图1所示.情景记忆和工作记忆领域存在细微损伤，分别有7%和2%的参与者得分至少低于平均水平1.0标准差。处理速度方面的损伤最为显着，6名受试者(2%)的人口统计学调整T分数至少比平均值低2个标准差。
图1值得注意的是，在名服用影响认知或情绪功能药物的患者中，1名患者的整体认知方法评分未受损，而病前分层液体方法评分均未受损。所有名患者的处理速度均未受损。
此外，在2名甲状腺功能减退症患者中，1名患者的整体认知和病前分层液体方法评分均未受损，另一名患者的整体认知评分受损但病前分层液体方法评分未受损。两名甲状腺功能减退患者的处理速度均未受损。在名甲状腺功能不明的患者中，1名处理速度受损，而另外2名未受损。
值得注意的是，几十岁的女性参与者的认知障碍患病率相似。4名20至0岁的女性中有名的整体认知能力受损；在1至40岁的单身女性中；在41至50岁的5名女性中有4名；在51至60岁的7名女性中有5名。
NIHTB-EB分数
在9名受试者(47%)中观察到低（即差）年龄和性别校正的NIHTB-EB分数，最常见的是社会满意度下降的衡量标准（n=8；42%），其次是负面影响增加[6(2%)]和心理健康下降(n=4;21%)。表2中SD间隔的NIHTB-EBT分数分布。
SF-6分数
与美国规范参考数据相比，SF-6在由身体健康问题、活力、社会功能和总体健康感知引起的角色限制领域得分较低（图2）。
甲状旁腺功能减退受试者的短期健康调查得分与规范参考数据。由身体健康问题、活力、社会功能和一般健康感引起的角色限制在甲状旁腺功能减退受试者中较低。*P0.05；**P0.01。缩略语：BP，身体疼痛；GH，对一般健康的看法；MH，心理健康；PF，身体机能；RE，情绪健康问题引起的角色限制；RF，身体健康问题引起的角色限制；SF，社会功能；VT，活力。
NIHTB-CB、NIHTB-EB和SF-6之间的关系
SF-6对一般健康的感知与注意力、执行功能和完全人口统计学调整的NIHTB-CB评分的处理速度之间观察到正相关（表）。在NIHTB-CB和NIHTB-EB或SF-6评分之间没有观察到其他相关性。在年龄和性别校正的NIHTB-EB与SF-6评分之间观察到中到大的相关效应大小（表）。
NIHTB-CB与甲状旁腺功能减退症变量的相关性
甲状旁腺功能减退症的持续时间与任何完全人口统计学调整的NIHTB-CB评分之间没有相关性。较慢的处理速度（即较差的性能）与较低的校正血清钙（r=0.5，P=0.02）（图）和较低的24小时尿钙排泄（r=0.58，P=0.）和较高的血清磷酸盐相关（r=0.48，P=0.)水平。当分组为受损(n=6)与未受损(n=1)处理速度时，血清钙较低（1.95±0.vs2.17±0.mmol/L；P=0.），血清磷酸盐较高（1.52±0.2vs1.9±0.2毫摩尔/升；P=0.)处理速度受损。然而，24小时尿钙排泄的差异（受损处理速度：52.±15vs未受损处理速度：71±7mmol/24小时；P=0.6）没有达到显着性。
处理速度和向钙化水平。处理速度是最常见的认知障碍，与校正后的血清钙水平直接相关（r=0.5，P=0.02）（A），与血清磷酸盐水平成反比（r=-0.48，P=0.）（B），并直接24小时尿钙水平(r=0.58,P=0.)(C)。
我们重复了分析，排除了名服用影响认知或情绪功能药物的患者。较慢的处理速度仍然与低血清钙（r=0.50，P=0.）和高血清磷酸盐（r=-0.67，P=0.）相关。与较低的24小时尿钙的相关性趋于显着（r=0.57，P=0.05）。
研究结论：
在这项小型试点研究中，我们发现68%使用整体认知评分的甲状旁腺功能减退症患者和2%使用发病前分层液体评分的甲状旁腺功能减退症患者可能存在认知障碍。较低的认知分数与自我报告的总体健康状况较差有关。最常见的认知障碍，即处理速度，与较低的血清钙和较高的血清磷酸盐水平有关。
精神问题在甲状旁腺功能减退症中很常见。在国家注册研究中，手术和非手术甲状旁腺功能减退患者的精神并发症风险高于对照组。其他研究使用患者自我报告来记录较差的QoL。
一项基于网络的调查发现，在74名甲状旁腺功能减退的受访者中，大多数人报告有疲劳以及情绪和认知问题。尽管该研究可能存在偏差，因为症状较差的患者可能更有可能做出反应，但其他队列中已记录到QoL受损。
我们和其他人使用SF-6报告得分较低，最近的一份报告发现使用甲状腺癌特异性QoL仪器的术后患者得分较低。然而，虽然这些报告记录了患者对幸福感的自我评估，但并未客观地评估认知功能。
认知问题或“脑雾”对于甲状旁腺功能减退症患者来说很常见且令人痛苦。Aggarwal等人在62名患有特发性甲状旁腺功能减退症的受试者和70名接受一系列神经心理学测试的对照者中开展了一项检查甲状旁腺功能减退症认知障碍的最大规模研究。
作者发现2%的甲状旁腺功能减退症患者存在神经心理功能障碍(95%CI20.9-45.)，而对照组为5.7%(95%CI1.6-14.0,P0.)，包括不寻常的认知缺陷，例如抑制控制降低、视觉空间功能受损和精神运动迟缓。他们还发现，较差的认知功能与较长的病程、血清钙磷产物增加和血清总钙水平较低有关。
该研究的一个局限性是它没有包括术后甲状旁腺功能减退患者或调整人口变量，包括教育水平。然而，该报告和甲状旁腺功能减退患者认知障碍的16个病例报告被纳入最近的系统评价，强调了这一领域临床研究的必要性。
最近，开发了针对甲状旁腺功能减退症的疾病特异性工具，以从患者的角度评估甲状旁腺功能减退症的症状。一个例子是甲状旁腺功能减退症患者体验量表-症状，它评估患者报告的身体和认知体征和症状，认知症状包括记忆困难、找到正确的词、集中注意力、理解信息和清晰思考。
该工具和其他工具有望提供经过验证的措施，从患者的角度评估甲状旁腺功能减退症的症状。
我们选择NIHTB-CB来评估这项试点研究中的认知，因为它已通过可靠的测量技术进行验证并具有规范比较。它利用项目反应理论，使测试既简短又精确和有效；项目集沿着一个连续统一体进行校准，该连续统一体涵盖了被测量的认知结构的全部范围。NIHTB中的规范比较基于名代表美国人口的样本，这些参与者基于性别、种族/民族和社会经济地位，允许相对于规范人群定义认知障碍。
我们发现，在我们的试点队列中，最常受损的认知领域是处理速度，或处理一定量信息所需的时间，三分之一的受试者的人口统计学调整T分数至少低于2标准差均值。NIHTB-CB中的较低分数表示处理速度较慢。
值得注意的是，减慢处理速度会对临床产生不利影响。执行日常活动所需的时间增加，导致QoL降低并可能影响安全性。
NIHTB-EB的情绪功能自我报告和SF-6的QoL均显示受损。将近一半的样本经年龄和性别校正后的情绪得分较低，其中社会满意度下降最为常见；这些结果与之前的报道一致。
SF-6域中的缺陷也与我们和其他人先前的报告一致，在这些报告中，这些域以及其他域已经减少。正如预期的那样，情绪功能和QoL密切相关。
我们考虑了处理速度减慢是否与情绪功能受损有关，情绪功能受损要么介导认知变化，要么情绪功能受损是由认知障碍引起的。虽然我们没有使用抑郁症的标准测试，但我们没有看到处理速度与任何NIHTB-EB变量（包括悲伤）之间的相关性。
情绪功能受损和处理速度受损可能是与普通驾驶员相关的附带现象。换句话说，“脑雾”可能表现为情绪功能受损和反应迟缓，两者不一定会导致另一个。
有趣的是，在注意力、执行功能和处理速度方面较差的认知功能与总体健康状况的下降有关。虽然这个结果可能只是多重比较的函数，但它表明甲状旁腺功能减退症的认知障碍与QoL降低有关。
甲状旁腺功能减退症导致认知受损的机制尚不明确。低钙血症会改变神经肌肉参数，理论上可能对认知功能有害。特别是处理速度，这是一个与神经传导速度相关的领域，可能在低钙血症期间短暂受损，这与我们观察到的较慢处理速度和较低血清钙水平之间的相关性一致。
较慢的处理速度和较低的尿钙水平之间的相关性可能进一步支持较低的身体钙储存预示较差的认知功能的观点。
尽管处理速度受损和未受损的受试者之间尿钙水平的差异没有达到显着性，但所有受试者尿钙和处理速度之间的相关性可能反映了血清钙和处理速度之间的相关性，因为尿钙水平反映了血清钙水平甲状旁腺功能减退。
高磷酸盐血症是认知障碍的另一种潜在解释。我们发现较慢的处理速度与较高的血清磷酸盐水平相关。甲状旁腺功能减退症引起的高磷血症与异位钙化有关，包括基底神经节钙化的进展。
从理论上讲，这可能会阻碍认知功能，尽管这是未知的。还可以想象，PTH缺乏会影响认知功能。PTH可以穿过血脑屏障并刺激大脑PTH2受体。
我们没有发现PTH与认知功能之间的关系，尽管大多数PTH水平较低，可能掩盖了任何相关性。最后，甲状腺功能减退症可能是认知功能的重要混杂因素。然而，没有一致的证据表明甲状腺功能减退症患者或甲状腺水平未知的患者认知受损。
我们的试点研究的一个优势是特征明确的队列，其中参与者的临床特征、治疗方案和生物化学是该疾病的典型特征。另一个优势是我们调整了所有人口统计学价值和病前能力（即教育）的认知分数。我们研究的局限性包括样本量小和队列的同质性，参与者主要是患有术后甲状旁腺功能减退症的白人女性。
有必要在更大的人群中进行认知测试，包括更多的男性、其他年龄和种族，以及其他甲状旁腺功能减退症的病因。我们的研究还受到缺乏与年龄、性别、种族/民族和教育相匹配的甲状旁腺功能正常对照组的限制，尽管NIHTB-CB提供的分数已针对这些变量进行了全面调整。
另一个限制是我们没有使用标准化的神经心理学电池。然而，NIHTB-CB的性能与黄金标准神经心理学测试电池的性能一致，r=0.85，P0.，对于结晶测量和r=0.58，P0.，对于流体测量。
我们的目标是以有效和可靠的方式获取关于一系列认知能力的试点数据，NIHTB-CB实现了这一目标。另一个局限性是，我们将围绝经期女性包括在内，这是一个有认知症状风险的群体，尽管几十岁女性参与者的认知障碍患病率相似，这表明认知障碍可能与围绝经期无关。
最后，我们将服用已知会影响认知和情绪功能的药物的患者包括在内，这可能高估了我们对认知受损的发现。然而，当这些患者被排除在外时，我们的结果仍然相似。
总之，这项小型初步研究表明，甲状旁腺功能减退受试者可能存在认知障碍，并且可能与较低的血清钙和较高的血清磷酸盐水平有关。这些初步数据是假设生成的，并为进一步研究更大样本量的研究奠定了基础，涉及甲状旁腺功能减退患者和匹配对照的综合神经心理学评估。
另一个未来方向是评估低钙血症和/或高磷血症的持续时间是否与认知功能受损更多有关。识别可能的损伤可能有助于建立有针对性的认知干预措施，以减轻这种罕见但使人衰弱的疾病的症状负担。
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