在这个基因组检测技术发展得快要撵不到的时代，染色体微阵列分析、低深度全基因组测序、全外显子组测序这些已经用在临床上的技术让有些人第一次接触到了“染色体微缺失/微重复综合征”这样一个名词。现在已经明确的几百种染色体微缺失/微重复综合征里面，有一种综合征-“dup15q”，算不上最严重的那一个，但憋憋挤得进最复杂TOP10的！
有的pang友可能会问：“老师，啥子是dup15q嘛？看都看不懂！”
亲爱的pang友你嫑慌，听我慢慢给你讲～～
dup15q实际上是15qDuplicationSyndromeandRelatedDisorders的简称，专家给它取的中文名字叫“15q重复综合征及其相关疾病”。dup15q的临床表现主要有肌张力衰退和运动迟缓、智力障碍、孤独症谱系障碍(ASD)还有癫痫（比如婴儿痉挛症）等。正常情况下，妈老汉家（各）传给娃儿一个15号染色体长臂的一段区域（标准说法：15q11.2-q13.1。其它染色体该咋遗传就咋遗传的哈！），这样娃儿的这段区域就有两个（俗称两个拷贝）；但是喃，有的妈妈在自己都不晓得的情况下，不小心给娃儿传了两个甚至于几大个，娃儿这段区域的拷贝数变多了，哦豁，那他恐怕就遭了“dup15q”了。
有的pang友可能又有问题了：“老师，咋是妈给多了就遭了喃？未必然老汉给多点也没啥关系？”
在回答这个问题之前，我们要先弄清楚几个kai念。
1.LCRs区
低拷贝重复lowcopyrepeats（LCRs），就是DNA片段长度为10～kb、高度同源（95%）的重复区域。由于两个LCRs的序列具有相似性，在减数分裂第I阶段，这种相似性会使非等位基因间发生错配和互换，最终通过非等位同源同源重组发生染色体重排。非等位同源重组是指在减数分裂前期同源染色体联会时，非等位同源基因序列之间因为高度的序列相似而发生配对。人的15号染色体是富含LCRs的染色体之一，所以是基因组里面比较容易发生病理性重排的染色体区域之一，这些病理性重排包括缺失、易位、置换和额外标记染色体（supernumerarymarkerchromosome，SMC）、裂隙重复（interstitialduplication）、三倍体和染色体平衡易位。15号染色体长臂近端区存在一系列断裂点（breakpoints，BPs），目前一共发现5个BPs（BP1-BP5）。Prader-Willi/Angelman关键区域(PWACR)就在BP2和BP3之间。2.印迹表达
是指在配子或合子发生期间，来自亲本（妈老汉）的等位基因或染色体在发育过程中产生专一性的加工修饰，导致双亲中某一方的等位基因被沉默，从而使后代体细胞中两个亲本来源的等位基因有不同的表达活性的现象。
15q11-q13区恰好是重要的印迹表达区域，包括：(1)一段长序列的父源表达区域（约２Mb，包括MKRN3、MAGEL2、NDN、C15orf2、snoRNAs和SNRPN-SNURF等基因）；(2)一段短序列的母源表达区域（约kb，包括UBE3A和ATP10A基因）。这部分区域的印迹表达是由位于SNRPN基因启动子区的印迹中心（imprintingcenter，IC）协同控制的。
15q11-q13区中的PWACR也是印迹区，研究发现这个区域：(1)母源性拷贝数增加会导致dup15q，(2)父源性拷贝数增加通常和更多可变并且不同的神经发育表型有关系。
“哦！原来妈给多了不行，老汉儿给多了也不行，关键两个的影响还不一样啊！那咋晓得到底是哪个给多了喃？”答案就是——利用遗传来源检测。由于这个区域本身的印迹表达特点，它的遗传来源检测可以基于正常人当中，母源性15q11-q13区域SNRPN的CpG岛高度甲基化（母源性基因失活），父源性SNRPN的CpG岛未甲基化（父源性基因表达），所以检测方法可以是直接进行基因分型，也可以是对甲基化的特异性检测，比如甲基化特异性PCR（MS-PCR）或者甲基化特异性多重连接探针扩增（MS-MLPA）。
有的pang友可能还想问：“老师，那你说的dup15q的15q11.2-q13.1拷贝数变多了，是咋长的啊，不好想象喃？”没事，不好想象的，遗传学家们都给大家弄清楚了的，看了下面几个图马上明明白白。图1
图1-A是15号染色体正常核型示意图，图1-B、C是dup15q最常见的PWACR额外拷贝数产生机制：（1）图1-B，母源性15q11.2-q13.1间隙重复，通常在15号染色体上包含一个15q11.2-q13.1额外拷贝，导致15q11.2-q13.1三体(约20%的病例，染色体高通量测序检测该区域拷贝数为3）；（2）图1-C，母源性15q11.2-q13.1等臂双着丝粒额外染色体–idic(15)–通常包含两个15q11.2-q13.1额外拷贝,导致15q11.2-q13.1四体（约80%的病例，染色体高通量测序检测该区域拷贝数为4）。母源性等臂双着丝粒额外染色体idic(15)的患者临床表型往往比母源性间隙重复的表型更严重（见下表）。
除了上面的两种情况外，dup15q的PWACR额外拷贝数产生机制还有：（1）间隙母源性三体(图2-A)或不对称的等臂双着丝粒(图2-B)，通常导致15q13.2-13.3三体和15q11.2-q13.2四体，这些不对称的拷贝数变异在大约10%-15%的间隙染色体和等臂双着丝粒中观察到；（2）间隙15q11.2-q13.1三体，导致15q11.2-q13.1四体，这种类型的表型倾向于比母源性15q11.2-q13.1间隙重复更严重，并且更像母源性15q11.2-q13.1等臂双着丝粒额外染色体(图3-A)；（3）15q等臂双着丝粒六体，这种表型是严重的，包括严重的智力障碍、顽固性癫痫和更突出的畸形特征(肌病性面容和低耳位)(图3-B、C)。图2
图3
虽然从上面几个图来看dup15q的不同类型核型表现是不一样的，但是因为现在的染色体核型分析的分辨率没有那么精细，所以临床上还是主要依靠分子方法来对它进行检测，染色体核型作为补充。
dup15q基因组检测方法有：（1）染色体高通量测序、染色体微阵列分析，但是需要进一步的FISH或细胞遗传学研究，来确定重复是idic(15)还是15q11.2-q13.1间隙重复，或是否存在嵌合。（2）靶向重复分析：FISH、定量PCR（qPCR）、多重连接依赖性探针扩增技术（MLPA）或其他靶向定量方法。这些方法可以对已经确定携带了15q11.2-q13.1复发性重复片段的先证者家庭成员进行检测，但不能常规检测重复的片段大小。dup15q除了需要进行基因组检测，遗传来源检测也非常重要。它的遗传来源检测主要依赖于基因分型或者甲基化分析，还可以对父母样本进行检测来确认间隙重复的来源。
从上面dup15q的几个PWACR额外拷贝数产生机制来看，感jio越复杂的类型相应的临床表型更严重。但是专家说了，不要你jio得！即使dup15q根据发生机制不同临床表型严重程度不同，但任何一个疾病的发生及其严重程度都受到多方面影响，产前检测结果无法可靠地预测患者表型的严重程度！pang友，看完之后你的脑壳痛不痛？参考内容及部分图片来源：