作者：张丹凤潘崚
作者单位：医院血液科
来源：白血病·淋巴瘤
急性髓系白血病（AML）是一组基因改变导致的造血干细胞克隆性增殖失调的异质性疾病。尽管根据细胞遗传学、分子遗传学和临床表现等特征进行分层治疗可以提高年轻AML患者的治疗效果，但是老年AML患者的总体生存率仍然较差。最近几年，新一代测序技术已经证实在大部分AML患者中编码参与转录表观调节蛋白的基因频发突变，这促使人们对AML患者的表观基因组有了新的认识，并使针对表观突变基因的靶向治疗成为可能。现就年第56届美国血液学会（ASH）年会关于AML常见的表观遗传学基因突变及其重要作用、表观突变基因潜在的治疗靶点和去甲基化药物的临床应用等内容进行综述。
1、AML和相关表观遗传学异常概述
AML以分化受损、克隆性增殖、原始粒细胞聚积和临床症状急进性加重为特征，是成年人中最常见的急性白血病。年美国新发病例为例，中位发病年龄为67岁。AML的预后与患者年龄、细胞遗传学和分子遗传学异常以及一系列临床因素相关。最近几年，对预后有显著影响的基因突变重新界定了危险度分层，但是治疗选择性有限，总体预后仍然较差，大于60岁的AML患者平均5年生存率小于10%。
目前，治疗AML最有效的方法是异基因造血干细胞移植，但是，即使运用减低剂量的预处理方案和显著优化的辅助支持技术，异基因造血干细胞移植仍然只能被用于小部分初次缓解或者二次缓解的患者，以及更少一部分初次难以缓解的患者。尽管进行了多种新药的临床试验，但并没有突破蒽环类药物联合阿糖胞苷的经典“3+7”方案的有效性。减低剂量的诱导化疗方案为不能耐受标准化疗方案的患者提供了可选择的治疗手段，但是也大大降低了完全缓解（CR）率，对复发性AML更缺乏有效的治疗措施。
近年检测技术的爆炸性进步使人们对AML的发病机制有了全新的认识。体细胞基因突变的全基因组和外显子测序技术已经证实，在大于70%的AML患者中编码参与表观遗传学调控蛋白质的基因频发突变。表观遗传学调控包括DNA胞嘧啶残基的修饰和翻译后组蛋白乙酰化改变，其对基因的选择性表达和正常细胞向恶性肿瘤的转化起决定性作用。
最重要的是，表观遗传学修饰是可遗传、动态的和可逆的，但不引起DNA序列发生改变。频发突变的表观遗传学修饰基因包括DNMT3A(DNAnucleotidemethyltransferase3A)、TET2(ten-eleventranslocation2)、IDH1/IDH2(isocitratedehydrogenase1/2)、ASXL1(theadditionofsex