各种组织中的干细胞显示出相当大的异质性，越来越多的研究表明肿瘤的发生、复发、耐药等与组织干细胞密切相关，干细胞异质性在肿瘤致病机理、治疗机制中的影响尚不清楚。近日，一科研人员首次将造血干细胞异质性与血液肿瘤发病与治疗关联起来，指出肿瘤突变伴随的造血干细胞异质性亚群是导致不同血液肿瘤发生的原因之一。该研究涉及血液系统疾病中HSC异质性的致病机制将具有指导意义。相关研究于近日发表在《Cellstemcell》上。
JAK2VF突变的骨髓增殖性肿瘤（MPN）根源于造血干细胞，分为三个主要的亚型：真性红细胞增多症（PV），其特点是红细胞增多症和骨髓全髓;原发性血小板增多症（ET），其特征是血小板增多；原发性骨髓纤维化（PMF），其特征是骨髓髓样增生。研究表明，JAK2VF等位基因负担，差分信号换能器和转录激活子（STAT）激活，其他体细胞突变的顺序以及个体间的遗传变异影响特定MPN亚型的易感性。尽管取得了这些巨大的进步，干细胞内的相同突变引发不同的MPN亚型，尤其是疾病亚型与HSC异质性之间的联系的机制尚不完全清楚。
科研人员使用单细胞RNA分析和平行突变检测来确定具有不同JAK2VF+MPN亚型的个体在HSC隔室内的转录异质性，无论是否接受治疗。
科研人员进行了低输入RNA测序HSC的从初诊与个人JAK2VF+ET、PV和对照组。T分布随机邻居嵌入分析表明MPN亚型之间存在明显的转录组谱。自组织图显示了不同样品中特异性表达的基因的聚类，并揭示了vonWillebrand因子，这是Mk启动的HSC的标志在ETHSC中升高。vWF+HSC中其他差异表达上调的基因在ETHSC中的表达水平也高于PVHSC（图S1E）。因此，我们假设ETHSC是由Mk血统引发的。使用与Mk祖细胞（MkPs）相关的基因集进行基因集富集分析和稳态的由Mk启动的HSC显示ET而非PVHSC表现出丰富的Mk谱系基因表达。相比之下，PV或ETHSC中没有其他造血谱系的富集。
为了证实ETHSC独特增强的Mk谱系启动，科研人员通过流式细胞仪检查了ET，PV和NCHSC中的vWF+细胞。为了阐明这种Mk谱系偏倚的机制，科研团队评估了潜在的关键调控途径的相关性。ET和PVHSC表现出活跃的细胞增殖特征，并具有较高的细胞周期基因表达。还检测到与炎症信号通路和异常代谢过程有关的基因表达改变。特别是，新诊断为ET的个体的HSCs中的IFNα信号独特地富集，而PV和NCs则没有。关键的IFN信号传导成分仅在ETHSC中高度表达，而PV和ETHSC之间STAT3和STAT5表达没有明显差异。
流式细胞仪分析显示，与IFNHSC相比，ETHSC中磷酸化的STAT1升高，而p-STAT3或p-STAT5则没有升高，尽管IFN受体IFNAR1和IFNGR1没有明显变化。重要的是，CD41a+Mk启动的HSC中p-STAT1的百分比通常高于患有ET的个体的CD41a-HSC中的百分比，这意味着Mk启动的HSC亚群是大多数增强的p-STAT1的原因。ETHSCs显示出独特的特征，反映出突出的Mk谱系启动和超活化的IFN信号传导。
该研究表明造血干细胞异质性是具有相同起始突变的骨髓增殖性肿瘤产生不同亚型的基础之一，研究结果提示干细胞群体中不同异质性亚群能够影响血液肿瘤的发生、治疗及复发过程。该研究也提示了组织干细胞异质性可能与多种肿瘤的临床表现与治疗反应相关，是其发病与治疗的潜在作用机制之一。
由于HSC异质性是具有相同起始突变的MPN不同表型的基础，因此肿瘤的恶性转化可能涉及异种干细胞群中特定的干细胞子集。这个概念可能会为各种癌症干细胞异质性的发病机制和潜在的治疗策略提供信息。
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