信号通路是指细胞接受外界信号，通过各种信号转导分子相互识别、相互作用，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应。不同的信号通路之间发生交叉调控，形成复杂的信号转导网络系统，执行着不同的生理生化功能。今天小编为大家介绍的Hedgehog信号通路就是万千信号通路中的一员。
Hedgehog信号通路控制多种生物学行为，譬如：细胞的增殖、分化，牙胚发育、神经干形成等。该信号通路被异常激活，还会引起肿瘤或畸形。Hedgehog信号通路主要相关名词：信号分子Hh；细胞膜受体Patched（Ptc）和Smoothened（Smo）；转录因子Gli；蛋白激酶抑制剂SuFu；类运动蛋白Kif7；蛋白激酶PKA、CK1、GSK3β。
Hedgehog信号通路
该通路通常理解为两种状态：
1）无信号时的抑制状态
当Ptc没有结合Hh信号时，会抑制Smo蛋白转移到细胞膜，通常以聚合体形式存在的Kif7/Sufu/Gli则不能与细胞膜上的Smo蛋白结合，转录因子Gli蛋白就会被PKA、CK1、GSK3β磷酸化，被磷酸化的Gli还会被泛素化降解掉一部分，导致Gli蛋白被截短，呈现Gli的抑制状态（GliR），从而抑制下游靶基因的转录。
2）有信号时的激活状态
若Ptc结合Hh信号，Smo蛋白则不会受到抑制并转移到细胞膜上，处于Hh信号激活状态，Smo会结合Kif7/Sufu/Gli聚合体，随后Gli会脱离并保持全长，呈现Gli激活状态（GliA），进而激活下游靶基因的转录。
Hedgehog信号通路覆盖SHH、PTCH1、SUFU、GLI3、SMO等基因。这些基因变异可导致Hedgehog信号通路异常，引起相应疾病，本文将主要介绍SMO基因。SMO基因激活变异导致对Ptc的抑制作用不敏感，致使基因活化，进而导致Hedgehog信号通路失控，使Gli持续激活、启动靶基因转录，最终可能导致癌症或肿瘤的发生。OMIM数据库年以前收录该基因的相关疾病为皮肤基底细胞癌及Curry-Jones综合症（临床表型包括虹膜冠状动脉瘤、肌纤维瘤或错构瘤等），两种疾病的遗传方式均为体细胞变异。一直以来，对于SMO变异的胚系遗传研究较少。年5月14日，SMO双等位基因功能缺失型变异导致Pallister-Hall-likesyndrome（PHLS）再次被报道，并发表于《美国人类遗传学杂志》[1]。至此，SMO作为Hedgehog通路关键途径组成部分导致胚系遗传的PHLS综合征再添新例证。就目前研究看，功能缺失和激活变异可分别导致发育障碍和癌症。
PHLS是一种常染色体隐性遗传疾病，患者表现为轴后多指畸形以及下丘脑错构瘤、癫痫、心脏和骨骼异常以及颅面部畸形等。该综合征症状与Pallister-Hallsyndrome（PH）表型重叠且可变，前者是Hedgehog信号通路上SMO双等位基因变异所致，而后者则是Hedgehog信号通路下游GLI3基因变异引起。
SMO变异的胚系遗传首次报道于同一家系的两兄弟，检出SMO双等位基因变异：c._delAG和7q32.1del（-），变异分别来自父母。两兄弟均表现出下丘脑错构瘤、癫痫及轴后多指等症状，与PHLS症状吻合[2]。
最近SMO双等位基因变异又被发现于4个不同家庭的5个新病例（P1、P4、P5、P6、P7，其中P2和P3为之前报道的两兄弟）。患者临床表现为轴后多指、下丘脑错构瘤、癫痫、心脏异常等症状，与PHLS症状吻合。受累个体细胞功能分析表明，Hedgehog信号通路转导严重受损，GLI2的PC（初级纤毛）转运异常[1]。
P1-P7具体临床表现
除P2和P3外，其他病例SMO变异情况：P1：复合杂合变异c.CT(p.ArgCys)/c.GT(p.Glu*)；P4：纯合变变c.AT(p.IlePhe)；P5：复合杂合变异c.CT(p.ArgTrp)/c.GA(p.ArgGln)；P6、P7：纯合变异c.CT(p.ArgTrp)
SMO双等位基因变异导致PHLS疾病，目前已被OMIM数据库收录，扩大了由SMO基因致病变异引起的人类病理学范围，除了体细胞变异会引起癌症，SMO基因的胚系致病变异会导致发育障碍。
参考文献
[1]Le,T.-L.,Sribudiani,Y.,Dong,X.,Huber,C.,Kois,C.,Baujat,G.,Gordon,C.T.,Mayne,V.,Galmiche,L.,Serre,V.,Goudin,N.,Zarhrate,M.,and20others.Bi-allelicvariationsofSMOinhumanscauseabroadspectrumofdevelopmentalanomaliesduetoabnormalhedgehogsignaling.Am.J.Hum.Genet.:-,.
[2]Rubino,S.,Qian,J.,Pinheiro-Neto,C.D.,Kenning,T.J.,Adamo,M.A.Afamilialsyndromeofhypothalamichamartomas,polydactyly,andSMOmutations:aclinicalreportof2cases.J.Neurosurg.Pediat.23:98-,.
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