A型胰岛素抵抗综合征是由于胰岛素受体基因突变而引起的一类先天性胰岛素抵抗综合征，临床较为罕见。主要表现为内源性高胰岛素血症伴或不伴糖耐量受损、黑棘皮病及卵巢性高雄激素血症，多见于消瘦或肌肉发达的青春期女性。目前国内外关于A型胰岛素抵抗综合征的报道少见，因其发病隐匿，临床易出现漏诊、误诊。
今天，医院内分泌科*知敏教授将分享其在A型胰岛素抵抗综合征临床诊治方面长达16年的研究成果，以提高对这一罕见特殊疾病的认识。
*知敏教授
医院内分泌科副主任医师
博士、硕导
中华医学会糖尿病分会第七/八届青年委员
广东省健康管理学会内分泌与代谢分会常委
.9-.8于美国得克萨斯州西南医学中心药理学部MelanieCobb实验室参与基础研究
.3-.5获郑裕彤奖学金资医院研修
发表科研论著40余篇，其中SCI论著26篇，英语听说读写能力强，曾担任十余次学术会议现场翻译
曾主持广东省医学科学技术研究基金课题及广东省科技计划项目，参与3项国家自然科学基金
年获国际糖尿病联盟西太区会议“杰出青年研究者”奖，年获广东省科技进步一等奖1项，年获医院优秀老师3项
年，成功发现国内首例A型胰岛素抵抗综合征
年，*知敏教授及其团队于《中华内分泌代谢杂志》上报道了国内首例A型胰岛素抵抗综合征1。先证者为一16岁女性患者，汉族人，因午餐前低血糖反应、月经不规则、多毛、痤疮入院治疗，两次口服葡萄糖耐量试验（OGTT）（间隔一周）均达糖尿病诊断标准。
临床拟诊为A型胰岛素抵抗综合征。对该患者胰岛素受体基因22个外显子及其侧翼序列进行直接测序，发现第20号外显子存在杂合错义突变RW（CGG→TGG)（图1）。这一突变可导致胰岛素受体降解加速、胰岛素激活的受体自身磷酸化受损。图1.胰岛素受体基因第20外显子RW杂合错义突变进一步测定患者父母胰岛素受体的第20号外显子DNA序列，结果显示其父亲（有5年糖尿病史，曾不规则服用格列齐特治疗）亦为RW杂合错义突变，而其母亲（否认糖尿病史，但单次OGTT达糖尿病诊断标准）是P的杂合同义突变，其密码子等位基因序列正常。因此，胰岛素受体第20号外显子RW杂合子突变是导致该家系先证者及其父亲严重胰岛素抵抗的主要原因，不排除环境因素及其它基因突变的合并存在造成临床表型差异的可能。年，揭示高胰岛素血症性低血糖与胰岛素受体基因RW突变相关
先前的研究已确诊1例A型胰岛素抵抗综合征，表现为间歇性低血糖。对先证者及其父母和双胞胎弟弟5人进行5hOGTT以及胰岛素、C肽测定，以9例糖耐量正常（NGT）人群作为对照组，探讨致病突变RW与高胰岛素血症性低血糖之间的关系2。
结果显示，先证者、其父亲以及双胞胎弟弟其中之一为胰岛素受体第20号外显子RW突变携带者，且空腹及负荷后胰岛素浓度显著升高，空腹及负荷后胰岛素与C肽比值也同样显著升高。先证者及携带RW突变的双胞胎弟弟在葡萄糖负荷后3~4h出现低血糖，且低血糖时血清胰岛素仍处于较高水平，而父亲在研究期间未出现低血糖。因此，胰岛素受体基因RW突变可能是高胰岛素血症性低血糖的候选基因座。
此外，先证者基础胰岛素水平较高，且维持相对较低的肝脏葡萄糖生成率。肝糖原的形成取决于门静脉葡萄糖而不是负荷后胰岛素浓度，先证者外周组织（主要为肌肉）糖原合成障碍是其产生胰岛素抵抗的主要原因。
表1.先证者和对照组的代谢参数
九年随访，先证者成年后胰岛素抵抗逐渐得到改善
七年随访结果
对该例A型胰岛素抵抗综合征患者7年随访结果显示3，与基线相比，先证者空腹胰岛素和C肽浓度、总体胰岛素及C肽的AUC、急性胰岛素分泌反应（AIR）增值及胰岛β细胞对葡萄糖的分泌反应均随时间推移而减小，表明先证者的胰岛素分泌水平随时间推移呈下降趋势；但7年间先证者的HbA1c水平均维持正常（4.6%-5.5%），葡萄糖AUC无增加，提示先证者的胰岛素敏感性随时间的推移有所改善。图2.先证者7年代谢变化
因此，先证者胰岛素分泌水平的下降是由于青春期结束后生理性胰岛素敏感性恢复引起的，而非真正意义上的胰岛β细胞功能衰退。
九年随访结果
9年随访观察到4，先证者仍维持正常的HbA1c和空腹血糖水平，HOMA-IR、HOMA-β、胰岛素生成指数、AIR、胰岛素及C肽的AUC同样随时间推移而减小。相反的是，随着双胞胎弟弟（先证者16岁时，双胞胎弟弟9岁）进入青春期中后期，其HOMA-IR、HOMA-β、胰岛素及C肽的AUC逐渐增大，且携带RW突变的双胞胎弟弟这一表现更为明显。图3.先证者9年代谢变化
小结长达9年的随访表明，先证者及其双胞胎弟弟的胰岛素敏感性和β细胞功能的动态变化符合青春期的生理特征。虽然RW突变携带者的胰岛素分泌对胰岛素抵抗反应强烈，但由于青春期中后期出现糖耐量异常，短暂的胰岛素分泌失代偿明显。先证者随着成年后青春期胰岛素抵抗的逐渐改善，糖耐量也随之得到改善。因此，胰岛素分泌量的减少并不是β细胞功能障碍的标志，少量的胰岛素就足以控制血糖。
优化A型胰岛素抵抗综合征治疗仍需求索
A型胰岛素抵抗综合征治疗以改善胰岛素抵抗、预防糖尿病长期并发症为主，目前临床常用的药物包括噻唑烷二酮、二甲双胍、阿卡波糖等。格列美脲作为经典的降糖药物，可促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗，临床应用时间长，疗效确切。
为研究格列美脲治疗A型胰岛素抵抗综合征患者的疗效5，*知敏教授及其团队以1例15岁女性A型胰岛素抵抗综合征患者（曾接受吡格列酮15mg/d治疗半年，效果不佳）为研究对象，给予格列美脲治疗6个月（1-6mg递增），记录自我血糖监测数据，进行OGTT及同步胰岛素测定，治疗前后采用高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验评估胰岛素敏感性。值得注意的是，研究人员在此患者中发现了胰岛素受体基因新的杂合错义突变——IlePhe杂合错义突变。
格列美脲治疗6个月后，HbA1c相比基线下降0.8%；对于不同剂量的格列美脲，各时间点测得的血糖之间无显著差异。血浆葡萄糖和血清胰岛素变化不大，但胰岛素抵抗增加，表明格列美脲治疗后胰岛素敏感性并未改善，这可能与患者体脂含量低，作用于DIG区域的格列美脲浓度有限相关，尚需在全球范围内开展大规模、长期随访研究，以优化治疗方案。表2.各组人群的临床特征
总结
总而言之，A型胰岛素抵抗综合征临床罕见且发病隐匿，目前主要结合临床表现及基因检测来确诊。由于目前A型胰岛素抵抗综合征病例数较少，临床诊疗经验较为欠缺，故需长期随访患者病情，及时