何建行团队肺移植新突破：帕唑帕尼有望成为临床治疗急性肺损伤和急性呼吸综合症新手段
急性肺损伤（ALI）及其更严重形式急性呼吸窘迫综合症（ARDS）常由于肺组织受到直接或间接损伤所引起，预示着严重的健康问题和高的死亡率。肺移植术后早期出现原发性移植物失功能就是ALI/ARDS的一种特殊类型。美国每年报道的ALI或ARDS病例达,例，其中死亡率高达40%[1]。但目前缺乏有效的药物干预手段，主要依赖于对症支持性治疗[2，3]。因此治疗ALI/ARDS仍是目前临床面临的难题。近日，广州医院（国家呼吸医学中心）何建行团队和耶鲁大学吴殿青团队在ScienceTranslationalMedicine(IF=16.)联合发表题为：PazopanibamelioratesacutelunginjuriesviainhibitionofMAP3K2andMAP3K3的研究论文。这项研究发现中性粒细胞中MAP3K2/3通路可调节ROS产生并恶化ALI情况。MAP3K2/3通路有望成为治疗ALI/ARDS新靶点。美国FDA批准上市的抗肿瘤药物帕唑帕尼（pazopanib），可作为MAP3K2/3抑制剂，在ALI动物模型及初步临床研究中发现帕唑帕尼能够有效减少急性肺损伤。帕唑帕尼有望成为ALI/ARDS临床治疗新手段。＋
主要发现
研究重大突破
1.发现ALI/ARDS治疗新靶点MAP3K2/3通路;
2.中性粒细胞产生的活性氧（ROS）在ALI中作用的新发现;
3.美国FDA批准上市的药物帕唑帕尼，可作为MAP3K2/3抑制剂，有望成为ALI/ARDS临床治疗新手段。
在盐酸（HCL）和脂多糖（LPS）诱导的两种小鼠ALI模型中，中性粒细胞MAP3K2/3缺失均能减少肺通透性、血管周围间质水肿、降低死亡率。同时，MAP3K2/3缺失的中性粒细胞提高肺组织及肺泡灌洗液中ROS的表达。图1.造血干细胞MAP3K2缺失和髓系细胞MAP3K3缺失减少ALI尽管中性粒细胞与肺水肿的形成有明显联系，但是ROS的作用仍值得讨论，ROS释放后快速转化的H2O2能够增加肺血管内皮细胞AKT活化，增加血管内皮细胞的紧密连接，进而增加肺内皮细胞屏障功能。图2.H2O2增加肺内皮细胞屏障功能在HCL和LPS诱导的两种小鼠ALI模型中，帕唑帕尼能够减少肺的渗透性、血管周围间质水肿、肺损伤指数及提高中性粒细胞及肺组织中ROS产生。针对临床肺移植患者术后出现急性肺损伤治疗研究中，通过5对共10例配对单肺移植（同一供体双侧肺分别移植到不同受体）的直接对比发现，帕唑帕尼治疗能够有效减少肺移植术后肺水肿情况。图3.帕唑帕尼减少小鼠ALI图4.帕唑帕尼减少肺移植患者术后肺水肿在这项研究中，发现中性粒细胞中MAK3P2/3能够抑制ROS产生，ROS释放快速形成的H2O2改善肺内皮屏障细胞功能。美国FDA已经批准上市药物的帕唑帕尼可作为MAK3P2/3的抑制剂，有潜力成为肺移植等原因引起ALI/ARDS的临床治疗药物。研究意义各种原因所导致的急性肺损伤以及急性呼吸窘迫综合症是临床最常见的致命性呼吸疾病，也是肺移植术后常见的并发症。本研究从中性粒细胞MAP3K2/3通路揭示了该类疾病的新机制，并基于临床可用的已上市药物帕唑帕尼提供了新的治疗思路，具有重要的科学及临床价值。参考文献1.E.R.Johnson,M.A.Matthay,Acutelunginjury:Epidemiology,pathogenesis,andtreatment.J.Aerosol.Med.Pulm.DrugDeliv.23,–().2.AcuteRespiratoryDistressSyndromeNetwork,R.G.Brower,M.A.Matthay,A.Morris,D.Schoenfeld,B.T.Thompson,A.Wheeler,Ventilationwithlowertidalvolumesas