白癜风能传染吗 http://pf.39.net/bdfyy/zqbdf/141107/4512728.html肿瘤免疫疗法是医药史上划时代的产品，其中的优秀代表PD-(L)1单抗已成为治疗多种肿瘤的基石药物，引发全球药企一拥而上，促成红海之势。对此，坊间流传各种笑谈，如“用PD-1洗澡”、“肿瘤治疗中的生理盐水”等。开发针对其他免疫检查点、具有差异化和更优疗效的免疫疗法，已成为PD-(L)1之后的新浪潮，其中的后起之秀之一即为CD47。在西普会·中国医药创新生态大会(CPIE)上，宜明昂科(ImmuneOnco)创始人、董事长兼总经理田文志博士以《CD47抗体研究进展与应用前景分析》做了精彩报告。本文择要分享如下，以飨读者(文中图片均可点击放大)。CD47靶点特性CD47靶点现在很热，但是五年前知晓的人并不太多。我最早在年就已开始针对CD47开发抗体药物，做了一系列研PoC(概念确证)研究证明确实可将已建立的血液肿瘤、皮下肿瘤完全清除掉，但是美国老牌药企如礼来表现相对保守，未深入立项研发。PD-1/PD-L1通路最突出的局限性是第一反应性，获益人群基本上30%~40%，经过PD-(L)1抗体治疗的患者，一年半或两年后出现复发耐药情况。这些问题怎么解决，这可能就是为我们做药人提供了一个切入点。我们公司从年开始做CD47靶向药，我一直坚持我的观点：下一个PD1毫无疑问就是CD47。靶向药物开发要对靶点全方位了解，不同靶点的“跟风”难度不可同日而语。对于PD-1靶点，只要做出具有中和性、活性的抗体，成功概率基本可达百分之八九十，但是CD47不行，因其具有很多独特的不同之处。CD47为跨膜蛋白，膜外有免疫球蛋白(Ig)样结构域，膜内有一个在不同组织内长度不同的尾巴。CD47最早于年从红细胞膜中分离，构成红细胞“别吃我”的信号通路。CD47的配体是SIRPα，在膜外有3个免疫球蛋白(Ig)样结构域，其中结构域1相当于抗体可变区，与CD47结合，而结构域2和3相当于恒定区，不与靶点结合。CD47在不同组织器官里分布且多态性不同，它共有四个isoforms(亚型)，膜内的尾巴分别有4个、14个、22个和33个氨基酸。这就提出一个问题，如果开发的抗体正好和某个表位结合，就有可能诱导针对相关组织器官的*性。CD47的配体不仅有信号调节蛋白SIRPα，还有TSP1(血小板反应蛋白-1)和Integrins（整合素）。此外，CD47和VEGFR2在细胞膜上关联在一起，如果关联性被打破，也可以影响VEGFR2的信号传导。解析晶体结构发现SIRPα与CD47的结合部位在CD47的N端，其中SIRPα的5个关键的氨基酸非常特别。右图显示，如果酰胺酸去掉了，那么SIPRα基本失去和CD47的结合活性。这些信息为设计融合蛋白提供了关键依据，如果忽视，那么设计的融合蛋白可能没有活性。上图示意了如何让巨噬细胞发挥“别吃我”或“吃我”信号。CD47与SIRPα结合可以将磷酸酶SHP-1招募至巨噬细胞的吞噬突触，抑制肌球蛋白IIa的聚集，从而抑制巨噬细胞活性。然而阻断这个信号可却不能逆转吞噬活性，这就需要另有“吃我”信号。激活巨噬细胞必须满足两个条件：既阻断“别吃我”信号，又要激活“吃我”信号，否则单药不可能有效，这意味着很多IgG4类抗体单药基本无效。CD47靶向药物开发策略针对肿瘤开发药物，个人认为还是要密切