作者：舒茂琴(第三医院)
1奎尼丁的结构功能及应用现状
奎尼丁（Quinidine）的化学结构为4-氮杂双环类结构（见图1），是临床上最早应用的IA类抗心律失常药物（AADs），也被用于多重耐药恶性疟疾的治疗。商品上使用的奎尼丁含有5-20％两个氢原子类似物，即双氢奎尼丁（dihydro-quinidine），后者是金鸡纳树皮提取物或通过奎宁（Quinine）差向异构化而来。新近有人研究了不同状态下奎尼丁的结构和功能（图1和图2），基态（稳态）不带电荷，而激发态则带2个阳离子电荷。研究发现处于激发态的分子较稳态分子具有较高的偶极矩值，高能态奎尼丁或二价阳离子奎尼丁具有较高的分子极性。
奎尼丁口服起效快，2h达血药峰浓度，有效持续时间6.5-8小时。完药通过肾脏排泄，主要通过肝脏细胞色素氧化酶CYP3A4代谢，降解成几种具有活性作用的成分，其中3-OH奎尼丁是主要成分，大部分奎尼丁与血浆中的蛋白质结合，即蛋白质结合率高达80-88％。奎尼丁药代动力学药效学个体差异大，安全范围窄，临床上常需监测血药浓度。研究表明奎尼丁血药浓度与临床治疗效果相关性差，引起这一现象的主要原因之一是药物在血浆中的蛋白结合率的差异。药物血浆蛋白结合率高低决定了药物作用的强度和持续时间，因血浆中只有游离型药物才能被转运到作用部位，或进行生物转化和排泄。人血清类粘蛋白（orsomucoidORM）或α1酸性糖蛋白（α1-AGP）是奎尼丁、双异丙毗胺和阿米替林等弱碱性药物在血浆中的主要结合蛋白质。不同ORM1表型影响弱碱性奎尼丁的血清游离药物浓度和蛋白结合率，ORM1F1表型者给药后的蛋白结合率最低，而游离药物浓度最高。对于奎尼丁治疗的病人监测其血中游离药物浓度，将有助于给药剂量调整和个体化合理用药。新近研究表明多种因素影响奎尼丁的吸收利用和代谢，其中粘多糖可介导药物抵抗，中性氨基酸化学修饰后的奎尼丁可能是非常有效的治疗策略改变，有助于药物聚集在粘多糖聚集的细胞，增强药物疗效、减少药物耐药。
奎宁和奎尼丁均是金鸡纳树皮的提取物，自年开始用于治疗发热性疾病疟疾。s奎尼丁用于治疗房性和室性心律失常，s的临床研究（包括心律失常抑制试验CAST）证实奎尼丁等IA类AADs显著增加心肌梗死后患者的死亡率，这类AADs不但无疑反而有害，即AADs具有促心律失常作用。而新型AADs具有更好的安全性和疗效，奎尼丁的处方量戏剧性地下降，仅在年和年全美奎尼丁处方量从2.4张/百万降至1.3张/百万。然而，新近的临床研究再次引起了应用奎尼丁的新兴趣，奎尼丁被成功地用于治疗特发性室颤、Brugada综合征（BrS）、短QT综合征（SQTS）及早期复极综合征等相关的多形性室速，在治疗房颤时奎尼丁联合维拉帕米似乎是安全和有效的。恶性室性心律失常反复发作或合并室速风暴，即便是安置了心脏转复除颤器（implantablecardioverterdefibrillatorICD），若没有适当的药物治疗，反复ICD点击最终可致心源性休克、甚至死亡。奎尼丁是唯一能使先天性SQTS正常化的AADs，然而，自年奎尼丁主要生产者（阿斯利康）突然停产以来，要获得奎尼丁这个有价值的药物变得越来越困难。在现有的医疗条件下，奎尼丁这种最古老的药物仍将在现代心脏病学领域发挥应有的作用。
2奎尼丁电生理特征及其作用机制
尖端扭转型室性心动过速(torsadedepointes,TdP)通常被定义为与QT延长有关的多形性室性心动过速，即QT延长是发生TdP的关键因素,包括IA类AADs奎尼丁在内的许多药物均有此副作用，血钾血钠降低及心率缓慢等常是诱因。Sicouri等发现心室壁中间层心肌细胞(M细胞)具有不同于内膜、外膜心肌细胞的独特电生理特性（见图3C），M细胞在慢频率或延长动作电位时程（APD）药物的作用下，其APD较心外膜、心内膜心肌细胞明显延长，从而形成跨室壁电压梯度，即所谓跨室壁复极离散度（TDR），研究发现TDR增大正是产生折返的重要病理生理基础。研究显示BrS患者右心室外膜失动作电位的平台期，引起跨室壁电压梯度加大或复极离散度增加（图3B上下箭头所示）），右胸导联心电图呈马鞍状或穹窿样ST段抬高。右心室内外膜电不均衡及短配对间期的室性早搏，引起的2相折返则是BrS心室颤动发生的电生理基础。有实验资料显示,T波顶点至终点的间期（Tpeak-Tend）能够代表心室肌TDR,是否能用来作为临床实践中预测TdP的指标,有待深入的研究。
跨室壁复极不均一性的电生理基础与离子通道分布部位和/或密度差异有关。有人用微电极ms周长起搏，观察犬右心室3层心肌细胞在不同因素干预下动作电位变化（图3C），给药前3层心肌细胞APD90（心肌细胞复极达90％的动作电位时程）存在显著性差异(P=0.01)，其中M细胞与内膜细胞APD90存在显著差异(P0.O1)，即M细胞动作电位时程最长，形成2期复极平台，钾通道开放剂吡那地尔单独或与+异丙肾上腺素联合作用，三层细胞APD90均显著缩短，2期动作电位平台消失，中层M细胞APD90则相对变化小，故TDR显著增大(P0.01)。给予奎尼丁或氨基吡啶后，三层心肌APR90相差不明显及TDR显著缩小(P0.05)。
图3不同状态下跨膜动作电位变化：A.动作电位示意图：phase0、phase1/phsae2分别表示0期、1期/2期去极化幅度，APD90代表复极化程度达90％时的动作电位时程；B.Brugada综合征患者右心室外膜失动作电位的平台期，跨壁复极离散度增加，右胸导联心电图呈马鞍状或穹窿样ST段抬高；C.不同干预因素对犬右室室壁全层（外膜、中层或M细胞、内膜）动作电位的影响：正常对照犬外膜和M细胞复极1期和2期呈峰谷穹隆样，钾通道开放剂吡那地尔使复极2期内向、外向离子流失去平衡，外膜层细胞APD90明显缩短和跨室壁复极离散度增加，奎尼丁可减小吡那地尔造成的2相电压和跨壁复极离散度，恢复了平台期内、外向离子流的平衡并由此延长APD90。
奎尼丁逆频率、顺浓度依赖性地延长3层心肌APD90，中层M-细胞延长更明显，然而致TDR增大的作用则呈逆浓度依赖性。在周长为ms（频率40次/分）时，低浓度奎尼丁组中层及外膜的APD90较对照组分别增加13.4％、0.4％，TDR增大76.6％；而高浓度奎尼丁组与对照组比较3个数值分别为17.7％、l1.8％、44.7％。低浓度奎尼丁增大TDR主要由于其明显延长中层心肌APD所致，高浓度奎尼丁致中层心肌APD延长较弱（而对外膜心肌APD延长较强）则导致TDR增加不明显。奎尼丁对多种离子通道具有抑制作用，在相对较低的治疗浓度(3～5μM)，奎尼丁主要通过阻滞IKr导致M细胞APD90明显延长；而高浓度奎尼丁(10～30μM)则更明显地抑制IKs与晚INa，同时由于M细胞上IKs较小而晚INa较大，所以IKs降低主要引起内、外膜心肌细胞APD的延长，晚INa的减少则导致M细胞APD90的缩短。Sosunov等甚至报道高浓度奎尼丁(10μM)可以缩短犬左室中层心肌细胞APD。
目前的研究认为，复极1期末L型钙电流、钙/钠交换电流、延迟钠电流、瞬间外向钾电流(Ito)和Ito1离子流等的综合平衡最终以外向离子流为主，形成了复极1期切迹，并与心电图上J点抬高、J波形成和ST段抬高相对应。由于Ito1离子流远大于参与复极1期的其它离子流，因此在上述众多决定复极1期末切迹离子流中，Ito离子流近来倍受