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翊竑
Wolfram综合征（WS）是一种极其罕见的常染色体隐性遗传病，以尿崩症（DI）、糖尿病（DM）、视神经萎缩（OA）和耳聋为特征，还可能出现泌尿系统疾病、脑桥萎缩、共济失调、精神分裂症等症状。迄今为止，并无有效治疗方法，大多数患者过早死亡。该疾病由编码wolframin蛋白的WSF1基因突变引起，wolframin蛋白作为内质网（ER）跨膜蛋白，参与ER和线粒体之间的接触，称为线粒体相关ER膜（MAM）。遗传突变通常会降低该蛋白的稳定性，改变其稳态并最终减少ER到线粒体钙离子的转移，导致线粒体功能障碍和细胞死亡。越来越多的证据表明，MAM功能障碍会导致患者表现出包括认知和嗅觉障碍、睡眠异常等改变的神经系统功能。
Sigma-1受体（S1R）是一种高度保守的跨膜蛋白,在MAM中高度富集，能与参与ER-线粒体Ca2+转移和激活ER应激通路的特定蛋白相互作用，临床前数据表明S1R激动剂是神经退行性疾病的保护剂。总体来看，S1R代表了在神经退行性疾病下纠正MAM功能障碍的有吸引力的目标，但靶向S1R在遗传起源的MAM功能障碍中的潜在功效仍有待研究。
近日，来自法国蒙彼利埃大学的BenjaminDelprat团队在ScienceTranslationalMedicine杂志上发表了一篇题为Activationofthesigma-1receptorchaperonealleviatessymptomsofWolframsyndromeinpreclinicalmodels的文章，研究人员发现S1R激动剂PRE-能恢复小鼠和斑马鱼Wolfram综合征模型的钙离子转移和线粒体呼吸功能，并能缓解相关的行为学和病理学表型。总之，这项研究结果提供了一种针对Wolfram综合征的潜在的治疗策略，同时还可能治疗其他与MAM功能障碍相关的疾病。
研究人员首先对WS小鼠模型进行行为学分析。旷场试验结果显示，与野生型小鼠相比，WS小鼠不仅运动量减少，且在场中心出现的比例减少，提示焦虑反应增加。在这一实验的基础上，研究人员进一步通过两个经典测试（明暗穿箱实验和高架十字迷宫实验）对WS小鼠的焦虑进行“确诊”。然而，各组在明暗箱之间穿梭的次数未显示出差异，在十字迷宫实验中，WS雌性小鼠在开放臂的滞留时间和进入次数均显著减少，提示在焦虑反应方面，WS雌性小鼠变化更为明显。随后，研究人员继续通过Y字迷宫、新物体识别测试、条件性恐惧测试和水迷宫来分别评估小鼠不同侧重的学习和记忆能力。有趣的是，WS小鼠在四个测试中表现出的记忆缺陷在雄性中非常一致，但雌性小鼠略微不同，比如在新物体识别测试中，野生型和WS雌性小鼠都表现出明显增加的对新物体的探索次数，而只有野生型雄性小鼠表现出这样的趋势。
图1.WS雌性小鼠显示出增加的焦虑反应（左上角分别为明暗穿箱实验和高架十字迷宫实验示意图）已知WFS1突变能引起MAM中神经元钙传感器1蛋白(NCS1)表达降低，因而由NCS1诱导的IP3R门控Ca2+从ER转移到线粒体的调节能力降低。在众多IP3R活性的调节蛋白中，作者尤其