加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）的研究人员成功利用了一种FDA批准的药物来阻止由Ras基因突变所驱动的肿瘤生长，该病以难以治疗而著称，约占癌症死亡人数的四分之一。
这项成就利用了一项发现，即携带KRAS基因突变的细胞——这是人类癌症中发现的最常见的突变——积累了大量的活性铁，并且这种“ferroaddiction”可以被利用来专门提供抗癌药物到ferroaddicted细胞，而不会伤害正常、健康的细胞。在他们报告的研究中，该团队调整了一种抗癌药物cobimetinib，以生成一种亚铁激活药物结合物（FeADC），该结合物仅在这些富含铁的细胞中起作用，而其他细胞则正常运作。研究人员建议，这种治疗策略可以用于治疗由KRAS基因突变引起的多种癌症。
“在这项研究中，我们描述了一种治疗策略，该策略能够针对KRAS驱动的肿瘤中的信号通路，实现更为耐受和有效的联合治疗。”加州大学旧金山分校HelenDillerFamily综合癌症中心成员、医学博士EricCollisson说，“在KRAS驱动的癌症中发现了药理学上可利用的ferroaddiction，有望通过FeADC设计、开发和临床试验的切实可行和可推广的方法，改善致命癌症的治疗。”
Collisson是该团队在《JournalofExperimentalMedicine》（JEM）上发表的报告的资深作者，该报告题为“Ferrousiron–activatabledrugconjugateachievespotentMAPKblockadeinKRAS-driventumors”。研究人员在该报告中总结道，“亚铁积累是KRAS转化的一个可利用特征，FEADC有望改善KRAS驱动的实体瘤的治疗。”
KRAS突变存在于许多癌症中，在胰腺导管腺癌（PDA）、结直肠癌、急性髓系白血病和肺腺癌中尤其常见。总的来说，KRAS突变被认为通过激活细胞信号通路来驱动细胞增殖和提高细胞存活率，从而导致四分之一的癌症死亡。
这些信号通路可以被抑制KRAS激活的某些蛋白质的药物阻断，但除了杀死癌细胞外，这些药物对健康细胞和组织具有高度*性，限制了它们在抑制癌细胞信号传导所需的剂量下的使用。“几种MAPK通路的抑制剂已获得FDA批准，但在充分消除肿瘤细胞中RAS/RAF/MAPK信号传导所需的剂量下耐受性较差。”作者写道。
Collisson进一步解释说：“……MEK1/2酶抑制剂已显示出临床益处，但该方法在眼睛、皮肤、肠道和其他器官中存在剂量限制性*性。临床经验表明，这些抑制剂的可持续剂量通常远低于FDA批准的剂量，严重阻碍了肿瘤细胞和组织中可达到的剂量强度，并最终限制了临床疗效。”
作者指出，KRAS突变是“PDA的主要特征”。这种肿瘤是最具侵袭性和致命性的实体瘤之一，5年生存率约为9%。研究人员进一步指出，全身疗法对该疾病的疗效微乎其微，目前还没有针对体细胞异常的靶向疗法。
作为他们报告的研究的一部分，第一作者HonglinJiang医学博士及其同事发现，多种KRAS驱动的肿瘤显示出与铁摄取和代谢的基因活性增加有关，并且在PDA中，这种基因活性的增加与更短的生存时间相关。PDA患者的PET扫描显示，他们的肿瘤积累了高水平的铁。Jiang和同事们想知道，这种对铁的依赖是否可以提供一种更精确地靶向这些癌细胞的方法。
“我们发现，铁水平的升高，特别是在其亚铁的Fe2+氧化态，是由致癌KRAS驱动的，因此我们假设突变KRAS驱动的PDA肿瘤细胞可能被亚铁激活药物结合物（FeADC）选择性靶向。”研究负责人、加州大学旧金山分校药物化学系教授AdamR.Renslo博士解释说。
FeADC是药物的非活性版本，在存在Fe2+的情况下会分解，释放出药物的活性版本。该方法的灵感来自于青蒿素等抗疟疾药物，该药物以寄生虫体内的Fe2+为靶点，它侵入红细胞并降解血红蛋白，产生大量游离血红素铁。
Renslo及其团队合成了FDA批准的MEK抑制剂cobimetinib的FeADC版本。“Cobimetinib是一种经典的抗癌药物，我们知道它在其靶点上效果很好，但它还没有实现其临床潜力，因为相同的靶点在皮肤和其他正常组织中很重要。”Renslo说。
该团队的新版cobimetinib带有一个小型的亚铁分子传感器。传感器有效地关闭cobimetinib，直到它遇到癌细胞中的亚铁。实验室测试表明，这种名为TRX-cobimetinib的新药结合物对人体皮肤或视网膜细胞几乎没有影响，但在KRAS突变癌细胞内被激活，抑制KRAS-MEK信号通路并阻断细胞生长。“我们将一种FDA批准的MEK抑制剂转化为亚铁激活药物结合物（FeADC），在保留正常组织的同时，在肿瘤细胞中实现了有效的MAPK阻断。”他们说。
然后，研究人员在几种不同的KRAS致癌小鼠模型中测试了TRX-cobimetinib，包括PDA和肺腺癌。在每一种情况下，TRX-cobimetinib抑制肿瘤生长的效果都与普通cobimetinib一样好。
然而，与正常的cobimetinib不同，TRX-cobimetinib对健康组织没有造成可检测的损伤。这种*性的缺乏使研究人员能够将TRX-cobimetinib治疗与其他抗癌药物结合起来。这些联合疗法在抑制肿瘤生长方面甚至更好，对其他组织几乎没有副作用，并且比使用cobimetinib的类似组合具有更好的耐受性。
“值得注意的是，我们通过TRX-COBI肿瘤选择性激活显示，它可以消除PDA肿瘤细胞和异种移植物中的MAPK信号，同时保留正常细胞和组织中的通路，包括铁储存的主要器官（肝脏）和MEK抑制剂诱导*性的靶点（皮肤和中枢神经系统）。”研究人员报告说。
“通过从方程式中去除*性，你谈论的不仅仅是一种新药，而是10种你现在可以考虑在临床上探索的新组合。”Renslo补充道。“RAS突变本身造成的痛苦比所有其他癌症加起来还要多，并在全世界夺去如此多的生命。这项研究使我们更接近于解决更好地治疗这些癌症的未满足需求。”Collisson补充说。
作者进一步总结道，“在RAS驱动的癌症中发现可药用的ferroaddiction有望通过一种可行且可推广的FeADC设计、开发和临床测试方法来改善致命癌症的治疗。”Renslo已经在研究是否可以将类似的方法应用于抗生素（其中一些具有不良副作用），以靶向治疗并降低*性。
每天与癌症患者合作的Collisson说，与Renslo的合作让他希望在不久的将来能够为这些患者提供更好的选择。而且，他补充说，这段经历让他认识到，由于如此专注于日常肿瘤学领域，他错过了很多东西。“我喜欢照顾病人，这其中的一个基本部分是，最终把一个分子送到需要它的地方，并让它远离不需要它的地方。”他说，“能够提供一种比我们目前所拥有的疗法强5倍的疗法，而且不会让患者疲惫不堪，这是非常令人兴奋的。”
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