肠易激综合征(IrritableBowelSyndrome，IBS)是发病率较高的肠道疾病，其难治愈、易复发的特征严重影响患者的生活质量和社会功能，也给社会带来巨大的经济负担。随着罗马标准的颁布及近年来IBS临床实践和基础研究的不断深入，近年来人们对其认识不断更新。
我们将围绕IBS的定义与病因、流行病学、发病机制、诊断和治疗等，进行一系列的深入探讨。本文是该系列文章的第一篇，主要介绍IBS流行病学特征与致病因素两方面的最新研究进展。
什么是IBS？
肠易激综合征(IBS或痉挛性结肠)以腹痛、腹胀或腹部不适为主要症状，与排便相关或伴随排便习惯如频率和(或)粪便性状改变，通过临床常规检查，尚无法发现能解释这些症状的器质性疾病。
IBS是一种基于症状的诊断，是一种功能性胃肠道疾病(FGID)。腹泻或便秘可能占主导地位，也可能交替出现(分别归类为IBS-D、IBS-C或IBS-M)。IBS严重影响患者的工作、学习、生活和心理健康，降低患者的生活质量。
IBS患者反复就医会消耗大量医疗资源，增加国家卫生医疗保健负担。IBS缺乏先兆特征，IBS的发病更多的是发生在肠道感染后(感染后，IBS-PI)、应急性生活事件、或成熟开始期。迄今为止，IBS的病因在学术界未有定论，目前尚无公认的动物模型。
▲基于布里斯托尔大便形式量表，根据排便习惯对IBS进行分类示意
流行病学
流行病学显示，全球10%~20%的成人和青少年有IBS的症状。十年前，该病在我国的发病率占自然人口的5%~7.2%。近年来，覆盖人群有扩大趋势，发病率有上升趋势。
近期罗马基金会在我国开展的10个城市涉及名成年人的一项全球性调查研究发现，经互联网调查符合罗马Ⅲ和罗马Ⅳ标准的中国人群IBS患病率分别为7.4%和2.3%，而经入户调查符合罗马Ⅲ和罗马Ⅳ标准的中国人群IBS患病率分别为3.8%和1.4%。来自我国杭州，涉及五个社区的名成年人的流行病学调查研究表明，符合罗马III标准的IBS患病率为5.9%。来自我国上海涉及18,成人的调查研究发现，符合罗马Ⅱ的IBS患病率标准为4.5%。
在两项针对学生的调查中，IBS的患病率显著增加。基于学校的研究表明：在使用罗马Ⅲ标准时，IBS在8-13岁学生中的患病率为10.8%。而另一项年龄在18-23岁之间学生的医学调查表明：IBS患病率为33.3%。上海名成年人的大样本研究显示IBS患病率为12.7%。最近分析的名受试者结果显示IBS的一般患病率为6.5%。大多数研究表明：我国IBS-D(以腹泻为主的IBS)或-M(混合亚型IBS)是IBS的主要亚型。
▲中国IBS的流行病学发现
IBS发病机理
IBS的发病原因及病理生理机理不完全清楚，涉及神经、内分泌、免疫等多个方面，目前认为是多种因素共同作用引起的肠-脑互动异常。综合已有的文献结果，以下多个因素在IBS的发生和发展上扮演着重要的角色。
01
内脏高敏感性
内脏高敏感是IBS的核心发病机制，是IBS患者出现腹痛、腹胀等一系列腹部不适症状的关键原因。内脏高敏感包括痛觉过敏(hyperalgesia，对有害刺激的疼痛评级增加或疼痛阈值降低)和痛觉异常(hypervigilance，对有害刺激的注意力或不适感增加)。
IBS内脏高敏感发生机制非常复杂，会受性别、排便习惯、认知和情绪因素的影响。多达60%的IBS患者存在内脏高敏感。内脏敏感性增高神经生物学机制尚不清楚，可能与包括肠道壁障受损、神经通路及中枢神经短暂或长期的功能异常等有关，脑-肠轴的各个水平的调节通路均可参与其中。
02
胃肠道动力异常
IBS患者的胃肠道动力异常主要表现在结肠，但食管和胃、小肠、肛门直肠等也存在一定程度的动力学异常。基本机制为各种因素引起的中枢及外周神经传导环路异常，进而通过复杂的神经内分泌机制、细胞分子机制等，引起胃肠道动力异常。
一般来说，动力加快会导致腹泻，动力减慢会导致便秘，肠道“痉挛”引起腹痛。不过IBS动力异常的具体调控及失调机制、神经间的相互调制过程、ENS的作用、平滑肌活动异常的具体表现等许多方面都还没有弄清楚。
03
5-羟色胺的信号通路异常
5-羟色胺的信号通路是IBS研究中最为突出的，因为肠道中5-羟色胺的信号通路涉及肠道功能、功能障碍，并已经成为IBS治疗靶点。
肠黏膜所有上皮细胞均表达5-羟色胺选择性再摄取转运蛋白(serotonintransporter，即5-HTtransporter,SERT)，其也负责大脑中5-HT的摄取。由于所有肠内上皮细胞均表达SERT，这种转运蛋白就像海绵一样可以除去肠嗜铬细胞释放到间隙中的5-HT。因此，SERT是局部调节肠道中5-HT生物利用度和作用的关键分子。
IBS成人和儿童患者血小板中SERT表达降低。IBS-D或感染后IBS患者的血浆中，餐后5-HT水平升高，而IBS-C中降低或不变。IBS中SERT表达降低的原因尚未确定。一种可能性是由于肠黏膜通透性增加和IBS中可能存在的低度炎症；另一种可能性是IBS患者具有SERT表达降低的遗传倾向。
▲5-羟色胺在IBS中的作用机制示意。在受到肠腔内物理与化学刺激后，EC释放5-HT，5-HT能通过增加神经效应接头处乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)的释放刺激结肠的位相收缩。IBS-C患者血浆及肠黏膜中5-HT含量降低，IBS-D患者血浆及结肠黏膜中5-HT的含量均明显增高，血浆中升高的5-HT浓度与直肠运动加快密切相关。
04
胃肠通透性
包括IBS在内的各种胃肠道疾病与胃肠道通透性(GIP)的变化有关。一般认为，细胞间紧密连接的减弱会导致腔内抗原攻击，从而引起黏膜免疫和炎症反应。尽管40多种不同的疾病与GIP升高有关，但GIP升高的临床意义仍然知之甚少。
胃肠道通透性异常与IBS有关。乳果糖与甘露醇的比例传统上用于评估小肠通透性，而三氯蔗糖和蔗糖分别用于评估结肠和胃通透性。研究发现IBS患者的结肠通透性显著降低，IBD患者的结肠通透性也增加。改善黏膜通透性失调可能是治疗IBS的重要策略。
05
肠道黏膜屏障的损伤
肠黏膜破坏的分子机制是多种原因导致TNF-α增多，促使基质金属蛋白酶(MMPs)增加，造成硫酸化糖胺聚糖分解(sulphatedglycosaminoglycans，GAGs)，结果是黏膜屏障破坏，导致不同程度的肠道炎症。
众多研究认为：IBS是IBD的前提疾病状态，或轻微的肠道炎症，因为如前所述IBS患者发生IBD的机率是正常人的16倍以上。同时，一旦肠道发生炎症，炎症性的免疫细胞和炎症介质同样影响血脑屏障(bloodbrainbarrier，BBB)，并在脑部留下记忆，继而引起超敏反应。
▲通过肠脑轴的炎症信号的路径（全身性）
06
感染后IBS
感染后IBS(postinfectiousirritablebowelsyndrome，PI-IBS)是指无IBS症状的人群在感染性胃肠炎发作后发生的IBS。肠道感染后是否发生IBS取决于感染严重程度，发病率变化范围从3.7%至36%，变动较大。
▲PI-IBS潜在病理生理学示意图。
肠道低度炎症反应可导致肠黏膜内细胞结构发生变化，肥大细胞、肠嗜铬细胞、T细胞、中性粒细胞等增多，使白介素-1β、环氧合酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)、肿瘤坏死因子(TNF)炎症因子表达增强，这些炎症因子作用于肠道黏膜层和平滑肌层的神经纤维，影响肠道动力和感觉，从而产生IBS症状。PI-IBS患者存在结肠黏膜低度炎症,这些患者在肠道感染原清除之后,肠道的低度炎症仍然存在。值得注意的是女性PI-IBS风险相比男性显著偏高，而抗生素、抑郁、焦虑、旅行中的腹泻等因素也与PI-IBS的高发病率存在关联。
感染类型会影响黏膜损伤程度，PI-IBS常见于侵袭性、可产生细胞*素的微生物，如空肠弯曲杆菌、沙门菌和志贺杆菌等。病*性胃肠炎发展为PI-IBS的风险比细菌性感染低。
07
肠道菌群失调
肠道菌群可通过肠-脑轴来影响宿主的肠脑和大脑的结构和功能运转、参与免疫机制、HPA轴等的功能调节，以及调控神经递质的合成与分泌等，形成菌-肠-脑轴。当机体受到如慢性应激、不良饮食、药物服用等因素影响时极易引发菌群絮乱，而失调的肠道菌群则刺激肠道神经系统和中枢神经系统，通过损伤肠道黏膜屏障、影响肠道运动和分泌，激活异常免疫机制，增加内脏敏感度等多种途径诱发IBS的产生。
肠道菌群在IBS特别是PI-IBS的发生、发展中有重要作用。腹泻型IBS菌群失调情况最严重。到目前为止，尚未发现与IBS相关的特异性菌群改变。小肠细菌过度生长(smallintestinalbacterialovergrowth，SIBO)与IBS的相关性还有待证明，其与IBS症状的相关性仍存争议。
除上述几种病因外，IBS的发病还与性别、饮食、遗传等也有相关性。尽管有各种假说试图阐明IBS的发病机制，但目前尚无单一的发病机制能够解释其所表现的所有症状。一般认为，IBS的症状生理基础是肠道动力异常和内脏感觉异常。病理生理基础可能是肠道黏膜屏障功能降低，肠道黏膜的通透性增高。
未来展望
IBS的各种发病机制相互作用，相互影响，其间联系复杂，绝非一种机制可以解释IBS的全部症状，随着研究的深入，这多种因素间的复杂关联也会逐渐被人们所认识。围绕IBS病理生理学机制的研究所取得的成果为探究新的精准治疗策略提供了研究方向。IBS病理生理学机制复杂,从病理生理学机制研究至临床应用的转化还面临着很大的挑战。
参考文献
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