一名中年男性，不幸罹患先天性长QT综合征。他遵嘱服药、定期随访，在长达9年的时间里病情控制平稳。近期，患者却突然出现QT间期延长和心律失常事件，原因为何？
作者：Myelin
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首先，来看看这个看似遥远却十分贴近生活的病例。
长期稳定的QT间期为何突然延长？
一名52岁男性为复查心电图到心脏科就诊。10年前，患者在1次常规就诊时被查出12导联心电图上QT间期明显延长，并做了遗传基因检测，结果发现KCNQ1基因存在突变，该基因编码心室肌细胞的缓慢激活延迟整流钾（IKs）电流，因此被诊断为先天性长QT综合征1型。同时进一步对该患者的家属做了基因检测，结果发现他的儿子和女儿也存在KCNQ1基因同源性突变。
虽然家中多人存在基因突变，但追溯家族史,患者家中并无心源性猝死的案例。既往史方面，患者除了先天性长QT综合征之外，还合并无症状的高尿酸血症和慢性肾脏病，长期口服比索洛尔（2.5mg，1日2次）和别嘌呤醇（mg，1日1次）治疗。在长达9年的规律随访过程中，患者始终未出现心律失常发作，QT间期（QTc）维持在mg至ms之间。
图1入院1年前体检的心电图，窦性心律，心室率58次/分，QTcms
入院2天前，患者在自己的办公室中经历了一次长达30分钟的头晕症状发作，但不伴胸痛、恶心、出汗等症状。头晕症状发作时，患者佩戴的智能手表（Smartwatch）出现报警，提示静息状态下心率增加到次/分，数分钟后又迅速恢复到60次/分左右。症状发作2天后，医院就诊，复查心电图可见QTc延长到ms。
图2入院后复查心电图，QTCms
为何患者的QTc会突然延长呢？详细询问病史，他近几年用药规律，并未增加新的药物，最近1次应用抗生素距今已有3年。患者没有任何感染性疾病的症状和体征。完善相关检查结果如下：血常规完全正常；生化检测：肌酐.7μmol/L（肌酐清除率63ml/min/1.73m2），血钠mmol/L，血钾4.5mmol/L，血钙1.22mmol/L，血镁0.83mmol/L，电解质水平均在正常范围内。胸片检查结果也完全正常。
为了找出患者近期QT间期延长的病因，医生又进一步询问了患者的饮食情况。首先，当医生询问入院前几天是否食用过葡萄柚时，患者十分肯定地否认了。然而，虽然近期未服用葡萄柚，患者却告知医生近1年以来饮用了大量的柠檬汁和橙汁，摄入量可达每日1~2L，原因是他不喜欢饮用没有味道的矿物质水。就在入院前大约一个半小时左右，他才刚刚在吃早餐时喝下两大杯橙汁。
难道患者心电图QT间期延长与长期饮用柠檬汁和橙汁有关？入院后，医生嘱患者继续服用比索洛尔和别嘌呤醇，但禁止患者摄入柠檬类水果（包括果汁和其他水果制品）。更重要的是，患者入院后立即进行持续性心电监测，同时每日做一份12导联心电图进行前后对比。从心电图可见，入院后QT间期呈逐渐下降趋势（见表1）。
表1患者入院前后心电图QT间期变化趋势
入院6天后，患者的QT间期（QTc）已下降至ms，顺利出院。出院后，患者继续遵医嘱未饮用柠檬汁和果汁。
图3入院后第6天复查心电图，QTc降至ms
6个月后再次复查心电图，QT间期（QTc）下降至ms，患者未再出现心律失常事件。
分型众多的长QT综合征
日常生活中，喜欢饮用柠檬汁和橙汁的人虽不少见，但如本案例中患者导致QT间期明显延长，并出现心律失常事件的却并不常见，原因在于该患者还存在基因突变——先天性长QT综合征。
先天性长QT综合征是一种遗传性疾病，主要由编码离子通道的基因突变所致，包括钠通道、钙通道、钾通道以及适配因子/信号蛋白等。这些离子通道蛋白分布参与动作电位时程的不同阶段，导致QT间期延长。
图4不同长QT综合征对动作电位时程的影响
目前，已明确了13个常染色体显性遗传基因型和2个常染色体隐性遗传基因型，临床最为常见的是LQT1、LQT2和LQT3。此三型占cLQTS患者的90％以上。该病例中，患者罹患的正是先天性长QT综合征1型。
表2先天性长QT综合征的基因分型
酸甜可口的果汁，为何成为“砒霜”？
除了先天性遗传变异之外，还有一些因素可能引起QT间期延长，被称为继发性长QT综合征，如药物（抗心律失常药物、抗感染药物、抗抑郁药等）、电解质紊乱（低钾血症）等，此外一些常见的食物，也可能导致QT间期延长，其中研究最清楚、报道最多的当属葡萄柚。
图5葡萄柚示意图
葡萄柚延长QT间期的机制主要与其柚皮素、橙皮素等物质有关，这几种物质可抑制心肌细胞快速延迟整流钾电流（Ikr），从而引起QT间期延长。柚皮素和橙皮素多以糖苷结合形式存在于水果中，称为柚皮苷和橙皮苷。除了葡萄柚之外，许多日常生活中的常见水果也含有这些物质（详见表3）。
表3不同水果及其物质含量
那么，服用这些水果后，QT间期大约会延长多少呢？研究发现，对正常人来说，饮用葡萄柚汁后4到5小时左右QT间期延长最明显，平均延长12.5~14.0ms。对先天性长QT综合征患者来说，QT间期延长平均可达21.8~48.5ms。上述病例中，患者QT间期延长最高达ms。可见，对于先天性长QT综合征患者来说，饮用这类果汁无疑是雪上加霜。如中国古语所言：甲之蜜糖，乙之砒霜。
总结
柠檬、橙子、柑橘、蜜柚和各类果汁是日常生活中备受欢迎的水果和饮品，也是维生素的主要来源之一。本案例中，患者喝了一年多果汁，却给自己的生命造成了严重的威胁。从患者的曲折经历上反思，服用这类水果和果汁前是否应该先查一下基因呢？我想，或许可以先查个心电图看看。
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