欧洲肝病学会新近发布版血色病临床实践指南，这是对年HFE血色病实践指南时隔12年的首次更新。新指南共提出了43条推荐意见和11条说明，其中诊断部分针对11个问题提出了32条推荐意见和5条说明，处置部分针对5个问题提出了11条推荐意见和6条说明。
1概述
血色病是一种铁代谢紊乱性疾病，其特征是肠道铁吸收及巨噬细胞铁释放增多，导致循环铁池中铁增多，表现为转铁蛋白饱和度(TSAT)升高(表1)。这可导致体内出现进行性铁蓄积，尤其是在肝脏出现铁沉积。若不治疗，可引起肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。糖尿病、骨质疏松及关节炎也是血色病的常见表现。在严重或很早发病的血色病患者中，该疾病与低促性腺激素性腺功能减退症、甲状腺功能减退症和心力衰竭相关。血色病的典型症状和体征包括虚弱、疲劳和皮肤呈灰褐色。男性明显比女性更易发病。随着年龄增加，疾病发生率增加。
血色病是常染色体隐性遗传病，在欧洲起源的患者中，80%存在HFEp.CysTyr纯合突变。这种基因在欧洲各地区的流行率差异很大，从爱尔兰的1∶83到南欧的1∶不等。罕见情况下，血色病可由铁调素(HAMP)、转铁蛋白受体2(TFR2)或铁调素调节蛋白(HJV)编码基因的隐性突变所致，或由运铁素(SLC40A1)编码基因的功能获得性显性突变所致；但需注意，识别可导致特定疾病的基因突变，既非诊断成年期发病的血色病的必需条件，也非基于表型标准的血色病诊断的充分条件。HFEp.CysTyr纯合突变的个体具有发展为血色病的风险，但真正的疾病外显率取决于年龄和性别。一项前瞻性研究对例带有p.CysTyr纯合突变、年龄在40~69岁的人群随访中位时间12年，男性和女性铁沉积相关疾病的外显率分别为28%和1.2%；该研究还显示，81.8%男性和55.4%女性在基线时已出现血清铁增高，提示生化外显率更高。TSAT和铁蛋白水平升高，且基因分型显示HFEp.Cy纯合突变，可更加确定血色病的诊断。
没有p.Cy纯合突变但TSAT升高的患者，推荐通过MRI进行无创性肝脏铁含量定量检测，因为血色病的典型表现之一是肝内铁浓度升高。由于血色病患者的脾脏铁降低或正常，因此通过MRI对脾脏铁进行定量分析可为诊断血色病进一步提供附加证据。鉴别诊断包括酒精或代谢相关的脂肪性肝病和铁负荷相关的贫血如β地中海贫血、造血功能障碍以及运铁素病(由SLC40A1基因杂合突变导致功能缺失所致)。其他鉴别诊断包括罕见的铁储存障碍性疾病，如血浆铜蓝蛋白缺乏症或转铁蛋白缺乏症。
血色病的处置策略取决于累及的器官及肝病所处的阶段。在血色病早期，放血疗法可改善大部分患者的疲劳，延缓或阻止肝纤维化的进展，使患者生存期接近正常。在血色病进展期，放血疗法可能逆转纤维化甚至早期肝硬化。但是，如果铁蛋白升高或铁过载乃是与代谢障碍相关性肝脏疾病关联，而非血色病所致，则放血疗法无效，因而不推荐在这类情况下使用。故而，正确的诊断、充分的治疗和适当的随访，对于血色病并发症的预防是十分重要的。
2证据水平、推荐意见强度和达成共识的强度
本指南对证据水平(表2)和推荐意见强度(表3)的划分采用牛津循证医学中心(OCEBM)标准。推荐意见草案由16名专家组成的国际小组进行评估，其中包括1名患者代表。达成共识的强度分为4级：强共识、一般共识、多数同意和非共识，意见一致率分别为≥95%、≥75%~95%、＞50%~75%和＜50%。
3诊断
3.1哪些人应当接受血色病相关检测?推荐意见1：若个体存在血色病临床或生化学相关表现，TSAT升高和铁蛋白水平升高，或存在无法解释的持续性TSAT升高，在征得患者同意后，应进行血色病相关基因检测(证据水平2、强推荐、强共识)。
推荐意见2：肝活检或MRI显示肝内铁升高的患者，应进行临床评估和血色病相关的生化检测(血清铁蛋白和TSAT)(证据水平2、强推荐、强共识)。
推荐意见3：成年患者若有一级亲属血色病阳性家族史，应在取得基因检测知情同意后进行血色病基因检测(证据水平4、强推荐、强共识)。
血色病的临床表现取决于疾病的阶段、铁负荷程度和器官损伤的严重程度。早期通常无症状。常见症状包括疲劳和关节痛。在疾病进展期，还会出现心律失常、阳痿和皮肤色素沉着。血色病最常累及肝脏，包括肝脏肿瘤；此外也可引起类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、软骨钙质沉着症和糖尿病。由于心肌病和低促性腺素性功能减退症在青少年血色病患者中更为常见，所以当出现原因不明的心力衰竭、男子性发育异常或女性闭经的患者，也应进行血色病检查。
生化学检查发现TSAT升高、高铁蛋白和氨基转移酶升高提示铁负荷增加，应进行血色病相关检测。此外，对于任何存在肝脏相关血液检查异常的患者，均应将血清铁蛋白和铁参数作为筛查指标的一部分。
血色病是一种常染色体隐性遗传病，有一级亲属血色病家族史的患者应当检测HFE基因型和接受遗传学咨询。血色病患者的兄弟姐妹受影响的预期风险为25%。对于有≥2个孩子的家庭，在对孩子进行检测之前，先对先证者的配偶进行检测具有成本效益。血色病的外显风险随年龄增长而增加，因此仅成人患者需要检测HFE血色病。对于非HFE相关的血色病患者的一级亲属，如果未发现特定的基因缺陷，则应当进行表型筛查，或者如果已知基因缺陷，则应进行靶向基因分型。
3.2对于疑似血色病的患者，应检测哪些铁参数？推荐意见4：血色病检测的第一步是评估血清铁参数，应包括TSAT和血清铁蛋白(证据水平3、强推荐、强共识)。
推荐意见5：血清铁浓度、转铁蛋白水平、总铁结合力可为鉴别诊断提供附加信息(证据水平4、弱推荐、一般共识)。
推荐意见6：不推荐检测铁调素(证据水平5、强推荐、强共识)。
血色病与进行性铁负荷增加有关，其中TSAT升高是首个生化学检查异常，这是由于循环中铁调素过低引起的。TSAT在男性中超过50%和在女性中超过40%被定义为增高。
TSAT存在显著的变异性，限制了其实用性。铁蛋白不仅是铁负荷的标志物，而且是急性期反应产物、肿瘤标志物和血管新生增加的指标，也可从坏死或溶解的细胞中释放；在饮酒或代谢相关的脂肪肝相关疾病中，血清铁蛋白浓度往往也会升高。血清铁升高也可发生在血色病和脂肪肝共存的患者中。但是，脂肪肝不能作为排除血色病的依据。
TSAT升高需与导致血清转铁蛋白浓度降低的原因进行鉴别，如酒精相关性肝病或肝硬化以及红细胞生成不良、慢性溶血和/或输血等相关血液病。长期大量饮酒可通过增加肠道铁吸收及肝损伤，导致血清铁蛋白增加。
铁调素在血色病铁超载的病理生理过程中异常降低，但铁调素的诊断价值有限，因其检测结果受检测方法学影响较大，目前还没有建立统一的铁调素参考值范围。异常的铁调素增高可能是铁蛋白相关疾病的一个标志。未与转铁蛋白结合的铁在血色病患者中也经常增多，但对血色病的诊断或鉴别诊断并非必需。
3.3哪些人应该检测HFEp.CY突变?推荐意见7：对具有铁超载的生化证据(女性TSAT＞45%、血清铁蛋白＞μg/L，男性TSAT＞50%、血清铁蛋白＞μg/L，或其他原因不明的TSAT持续升高)，伴或不伴血色病相关临床症状或体征的欧洲血统的人，应当进行HFEp.CY基因型检测(证据水平2、推荐、强共识)。
推荐意见8：对具有p.CY纯合突变的血色病患者的一级成人亲属(≥18岁)，应进行HFEp.CY突变检测(证据水平4、强推荐、强共识)。
血色病最常见的疾病相关基因是HFE中的p.CY纯合突变，在临床显性血色病患者中，＞80%存在这种基因突变。p.CY风险等位基因的流行率在欧洲各地不同。尽管报告的外显率因不同研究和纳入的人群不同而有差异，但男性的外显率普遍较高，随年龄增长而增加。基于人群的研究发现具有p.CY纯合突变的患者最终导致器官损害的只占50%。这说明通过基因筛选发现血色病存在较多局限性。
在临床实践中，基因型检测应主要在经血清铁参数评估具有铁超载生化学证据的个体中进行。提示铁超载的铁蛋白水平升高或TSAT增加尚无公认阈值，但一项筛查研究将铁负荷增高定义为女性TSAT＞45%、血清铁蛋白＞μg/L，男性TSAT＞50%、铁蛋白＞μg/L。
一项针对不同种族体检人群的大型横断面研究显示，HFEp.CY人群中84%的男性和73%的女性TSAT升高。p.CY纯合突变时，88%男性的铁蛋白＞μg/L，57%女性的铁蛋白＞μg/L。HFE血色病的外显率不仅取决于性别，也与年龄有关，年龄越大外显率越高。
由于血色病患者家庭成员的外显率高于一般人群，因此在进行家族筛查时，应当对通过基因确诊的血色病患者的一级亲属进行基因检测。在临床实践中，对血色病的诊断应结合基因检测和生化表现，因为单纯的p.CY纯合突变对诊断血色病既非必要，也不充分。
3.4HFE患者是否也应该检测p.H63D变异?推荐意见9：在某些特殊临床状况下可检测p.H63D基因突变。与p.CY和其他获得性危险因素同时存在时，p.H63D与发生轻度铁超载的较高风险相关(证据水平5、弱推荐、非共识)。
说明1：一般不建议检测p.H63D基因用于指导治疗，该基因检测的价值仍然存在争议(非共识)。
p.H63D在一般人群中的流行率很高，提示这可能是一种良性多态性变异。单独的p.CY和p.H63D杂合突变可能不足以引起血色病。但如果这种突变基因型与其他的遗传或环境因素共同引起肝病，则患者可能会出现血色病表型。在非p.CY纯合突变的血色病患者中，p.H63D纯合子突变并不比在普通人群更常见。
3.5如何处置p.CY/p.H63D杂合突变或p.H63D纯合突变的人群？推荐意见10：对于p.CY/p.H63D杂合突变或p.H63D纯合突变的处置，应以其表型表现和额外危险因素为指导，不能仅以基因突变为指导(证据水平5、强推荐、强共识)。
推荐意见11：p.CY/p.H63D杂合突变或p.H63D纯合突变，伴有明确的铁超载，应排查其他可能导致铁负荷增加的原因(证据水平4、强推荐、强共识)。
推荐意见12：p.CY/p.H63D杂合突变或p.H63D纯合突变，伴有明确的铁超载(经MRI或肝活检证实)，可行静脉放血治疗，但这种治疗决定需要个体化的临床评估(证据水平5、弱推荐、强共识)。
若检测出p.CY/p.H63D杂合突变，但无症状，也无铁过载的证据，则这类患者进展至严重铁过载的风险较低。但若存在某些附加环境风险因素，则这些患者有出现轻度铁过载的风险，故应当提醒患者保持健康生活方式，并根据年龄和风险因素特点来确定监测血清铁参数的适当时限。酗酒患者和血清铁参数升高的患者，发生肝纤维化和HCC的风险增加。有酒精性肝病和脂肪性肝病的患者，提倡控制饮酒、调节饮食、适当运动和减轻体质量。
3.6哪些人应进行有关铁负荷增加的非侵入性检查？推荐意见13：对于原因不明的高铁蛋白血症、生化学铁负荷增加(TSAT升高)或肝脏铁染色阳性的患者，应使用MRI来定量测定肝内铁含量并评估肝外器官受累情况(证据水平4、强推荐、强共识)。
推荐意见14：有心脏病体征的血色病患者，以及幼年血色病患者，应进行心脏MRI检查(证据水平5、强推荐、强共识)。
说明2：对疑似或诊断为铁过载疾病的患者，可应用MRI对体内的铁进行检测和无创性定量分析，并有助于研究肝、脾、胰、心、脑等组织器官内的铁分布。在怀疑血浆铜蓝蛋白缺乏症的患者中，头颅MRI也可提供重要的附加信息(强共识)。
单纯的血清铁参数检测不足以识别铁过载，组织内的铁含量可通过MRI等无创方法评估。对于HFEp.CY纯合子突变伴TSAT升高和高铁蛋白血症而无附加风险因素的患者，虽不必依赖MRI对组织铁过载进行无创诊断，但MRI可用于评估组织铁过载的严重程度，还可用来预测强化治疗时需要放血治疗的次数。对于没有p.CY纯合子突变，和/或存在肝脏铁过载附加风险因素(例如代谢综合征、慢性过量饮酒)的患者，对肝、脾、胰和心脏的铁含量进行MRI无创定量分析，有助于指导诊断和治疗。在疾病早期阶段，血色病和血浆铜蓝蛋白缺乏症主要表现为肝脏铁过载，而脾脏仅有轻微或没有铁过载。相比之下，运铁素病(铁转运蛋白病)和输血相关的铁过载，脾脏铁负荷是增加的。
3.7血色病患者何时需要进行肝脏穿刺活组织病理检查？推荐意见15：肝活检目的是评估肝硬化的存在；因此，对于已经明确诊断为肝硬化的患者，不推荐进行肝活检(证据水平5、弱推荐、一般共识)。
推荐意见16：如果血清铁蛋白高于μg/L或氨基转移酶水平升高，可进行肝活检以评估肝纤维化(证据水平4、强推荐、强共识)。
推荐意见17：不推荐通过肝活检诊断肝脏铁过载(证据水平5、弱推荐、一般共识)。
3.8如何以及何时应当对肝纤维化阶段进行评估？推荐意见18：所有血色病患者在诊断时需要通过无创方法评估肝纤维化，以制定合适的治疗方法和随访方案(证据水平4、强推荐、强共识)。
推荐意见19：如果肝脏瞬时弹性成像技术检测显示肝脏硬度＜6.4kPa，可以排除血色病患者存在进展期纤维化(证据水平4、弱推荐、一般共识)。
说明3：FIB-4是基于血清学无创检测的肝纤维化判断指标，其对慢性肝病纤维化阶段的评估价值已得到较好研究，但对血色病患者肝纤维化阶段的评估价值尚缺乏证据(强共识)。
说明4：对于铁蛋白＜μg/L、血清氨基转移酶正常、无肝脏肿大的患者，发生进展期肝纤维化的风险很低(共识)。
3.9应当排查哪些肝外表现？推荐意见20：临床医生应当对血色病患者的肝外表现进行临床评估，包括骨骼(关节痛、关节炎、骨质疏松、骨折)和内分泌(糖尿病)表现，以及生殖或性功能障碍(勃起功能障碍、性欲丧失或闭经)(证据水平3、强推荐、强共识)。
推荐意见21：对于严重铁过载的患者，应评估是否存在心律失常和心功能障碍(心电图和超声心动图)(证据水平4、强推荐、强共识)。
推荐意见22：有严重血色病和心脏疾病体征或症状(传导疾病和/或收缩功能障碍)的患者，应在不延误治疗的情况下进行心脏MRI定量铁检测(证据水平4、强推荐、强共识)。
推荐意见23：对青少年血色病患者，应评估其心脏受累情况，包括MRI心肌铁定量分析(证据水平4、强推荐、强共识)。
血色病患者关节疾病和骨质疏松比较常见，对静脉放血治疗反应不一。有研究显示，常见表现依次为骨关节疾病(踝关节、髋关节、手/手腕关节为主)、疲劳、心理或认知功能障碍、皮肤病、月经不调、性健康问题等。血色病的关节疾病与骨关节炎相似，但发病年龄较轻，主要累及第2、3掌指关节和踝关节，且以较多骨赘增生、快速进展的软骨丢失为特征。X线片显示50%出现退行性关节间隙变窄、骨赘、软骨下囊肿、软骨钙化。关节内铁沉积并不常见。血色病的关节滑膜的组织学改变很大程度上类似于骨关节炎。然而，在血色病关节病变中，中性粒细胞的侵袭明显增加，特别是存在铁沉积的关节，这可能会加速软骨的退化。血色病关节病变对静脉放血治疗无特别疗效，即使维持治疗仍会进展。
严重血色病患者(多为青少年型，少数为病情严重或进展期的成人型)可出现内分泌和心脏疾病表现。在HJV和HAMP相关血色病中，心肌病和内分泌衰竭(主要是垂体性腺功能减退症)是特别普遍的临床表现。若不治疗，患者可能在30岁之前发展成严重心力衰竭，导致死亡或需要心脏移植。尸检和心肌内膜活检显示铁异位沉积是胞浆性而非间质性，提示是一种沉积性而非浸润性过程。心肌铁沉积早期可导致舒张功能障碍的限制性心肌病，并可能发展为收缩功能受损的扩张性心肌病。心肌铁负荷增加往往早于心功能障碍出现，无症状患者可表现为心室舒张功能障碍。铁沉积也可累及传导系统，尤其是房室结。
3.10哪些患者需要进行HCC的筛查，频次如何？推荐意见24：无论去铁治疗效果如何，对于血色病合并肝硬化(肝活检METAVIR评分为F4;Ishak评分系统为6阶；或弹性成像提示肝硬化)的患者，应每6个月进行HCC筛查(证据水平4、强推荐、强共识)。
推荐意见25：无论去铁治疗效果如何，对于血色病合并进展期肝纤维化(如桥接坏死；METAVIR评分F3；Ishak评分4~5阶)的患者，建议每6个月进行1次HCC筛查(证据水平4、弱推荐、一般共识)。
推荐意见26：血色病患者的进展期肝纤维化或肝硬化在治疗后逆转至F2或更低的患者，仍应继续进行HCC筛查，但监测间隔可个体化制定(证据水平4、强推荐、强共识)。
推荐意见27：HCC的监测应由经验丰富的专业人员每6个月进行1次腹部超声检查(证据水平5、强推荐、一般共识)。
推荐意见28：当超声评估在技术上不足以判断HCC时，应采用MRI或CT进一步检查(证据水平5、强推荐、一般共识)。
推荐意见29：基于影像学的HCC监测可与血清甲胎蛋白联合进行检查，每6个月1次(证据水平5、弱推荐、一般共识)。
说明5：治疗前已有进展期肝纤维化的血色病患者，其HCC风险受到并存的其他危险因素的影响，如饮酒、2型糖尿病和病*性肝炎等，但目前尚无已得到验证的HCC风险评分模型适合用来对血色病患者进行监测(共识)。
3.11哪些情况下推荐检测血色病的罕见基因突变？推荐意见30：有血色病生化学证据和临床表现(肝病、闭经、性腺功能减退、心肌病)的年轻个体，应进行罕见血色病基因突变的检测(证据水平4、强推荐、强共识)。
推荐意见31：患者存在明显的、无法解释的铁过载时，应由铁代谢疾病专家进行评估(证据水平5、强推荐、强共识)。
推荐意见32：带有血色病罕见基因突变的患者的成人一级亲属应检测这些基因突变；应特别