睡眠是大家司空见惯的现象。其普遍性不言而喻，但睡眠有两大问题：睡眠的机理（HOW）和为什么要睡眠（WHY），都没有明确的答案。
How是每一个个体睡眠的机制，Why是进化中为什么出现睡眠，睡眠的作用是什么，也含睡眠的意义。
睡眠的分子和细胞机理，迄今尚不清楚，近十年全世界有较多研究。
从年起，饶毅实验室发表了五篇论文，涉及睡眠的分子机理。年5月，美国遗传学会主办的、摩尔根创办的《遗传学》杂志线上发表饶毅实验室第六篇睡眠分子机理的文章。
对睡眠机理的研究，科学界早先注重参与睡眠的脑区，后来到现在都有很多电生理研究睡眠的细胞机理。
而对于睡眠的分子机理，早期依赖对神经递质的研究，例如组织胺等。二十年前开始有果蝇遗传学研究睡眠的分子机理。果蝇的遗传学和分子生物学强大，有助于揭示睡眠的分子机理。但果蝇的睡眠与哺乳类的睡眠现象是否保守、机理上是否保守，并不清楚：有些证据支持，有些反对。在果蝇发现影响睡眠的分子比较多，但有些分子在果蝇和哺乳动物都参与调控睡眠，但有些分子只在果蝇参与睡眠、而在哺乳动物并不调控睡眠。
饶毅实验室的研究生钱永*等于年发表文章（1），证明果蝇的神经递质五羟色胺（5-HT）的受体2b，在两个神经元中起调控整个果蝇睡眠的作用，包括睡眠剥夺后的回复过程（睡眠的自稳态）。
在老鼠，五羟色胺是否参与睡眠调控，有很长时间的争议，有人说有，有人说无。饶毅实验室的博士后张娴等于年发表的文章（2），证明五羟色胺确实参与老鼠睡眠调控，但影响的程度不如在果蝇那么大。
年，饶毅实验室博士后邓博文等的化学连接组工作（3），也研究了更多参与果蝇睡眠调控的神经递质及其受体。
年，饶毅实验室的研究生戴熙慧敏和周恩兴等发现（4），长期被人们认为在生物体内不存在的D型丝氨酸，不仅存在于果蝇，而且调控果蝇的睡眠。戴熙慧敏和周恩兴等发现，D型丝氨酸可以在肠道上皮细胞（不是肠道内部细菌）合成，而作用于神经细胞的NMDA受体再调控睡眠。这一作用在果蝇很显著，但迄今没有看到证据D型丝氨酸是否在哺乳动物调控睡眠，也没有在哺乳动物的肠道上皮细胞发现D型丝氨酸。
年，戴熙慧敏和周恩兴等发现（5）果蝇的神经递质乙酰胆碱（ACh），通过作用于果蝇有些细胞的一种ACh受体亚型nAChRα3而刺激多巴胺能神经元起促进觉醒的作用，而通过另外一种ACh受体nAChRα2刺激鱆胺能神经元而促进睡眠。但是，这些研究也没有类似的哺乳类研究。
饶毅实验室最新的睡眠研究（6），在果蝇和老鼠研究了同一个分子对睡眠的作用，发现这个分子在果蝇和老鼠都调控睡眠。
这篇文章的作者为：研究生刘子怡、博士后姜丽芬和李超逸、技术员李成钢和杨靖群，以及研究生余建*和毛仁波，通讯作者饶毅。
刘子怡等研究的分子是LKB1，所谓“肝激酶B1”。它是蛋白激酶，但它并非肝脏特异的，而在很多器官有表达，包括脑。
LKB1的重要性，在年被发现。年和年，两位科学家发现一种提高多种组织癌症危险的胃肠道息肉的疾病，被称为Peutz-Jeghers综合症(PJS)。年和年，LKB1基因突变被发现是PJS的致病原因，因此LKB1是抑癌基因。其缺失导致胃肠道肿瘤、肺腺瘤、子宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和黑色素瘤。
LKB1基因编码的蛋白质是一种蛋白激酶。那么它磷酸化什么底物呢？年，英国和美国科学家们发现LKB1可以磷酸化AMPKα的T位点。AMPK是代谢调控的重要蛋白激酶。一般认为AMPK有十几种相关蛋白质，被称为AMPK相关激酶（ARKs）。年，英国和芬兰科学家认为LKB1可以磷酸化当时认为的全部（14个）ARKs。
年，日本科学家通过遗传筛选，发现老鼠的SIK3影响睡眠。他们发现，如果SIK3因为突变而功能增加，老鼠的睡眠增加。也就是说，SIK3促进睡眠。他们发现果蝇的SIK3也有类似作用。他们后来还发现，如果老鼠的SIK1和SIK2有类似SIK3的功能增加的突变，也可以导致老鼠睡眠增加。
饶毅实验室的研究生李扬、博士后刘玉祥等发现，基因剔除老鼠的SIK3后，睡眠减少。基因剔除SIK1和SIK2不影响老鼠睡眠。也就是说只有内源的SIK3参与睡眠调控，而SIK1和SIK2在生理情况下不调控老鼠睡眠（李扬等，审稿中）。
饶毅实验室的博士后刘玉祥和研究生王涛、技术员崔云凤等发现，虽然从HEK培养细胞中拉下来的LKB1可以磷酸化SIK3，但是细菌表达的重组LKB1能够磷酸化AMPK而不能磷酸化SIK3。他们因此研究并发现了更多的磷酸化ARK的蛋白激酶（刘玉祥等，a,b）。
刘子怡等分析了老鼠和果蝇的基因突变造成的LKB1功能降低。LKB1的基因不能完全缺失。如果完全缺失后，果蝇和老鼠都在胚胎期就死亡，无法分析成年动物中LKB1对睡眠的作用。刘子怡等成功地拿到了LKB1含量大大降低的突变株。
她们发现，随着LKB1基因突变带来其mRNA表达减少，睡眠减少，无论在果蝇、还是在老鼠。
这些结果表明LKB1从果蝇到老鼠都具有保守的、调控睡眠的作用。对果蝇睡眠的影响特别在夜晚，睡眠总时间减少，关灯到睡眠的潜伏期延长，每段睡眠时间减少。这些作用有剂量依赖效应，杂合体果蝇也有部分减少。而这种量效关系与mRNA表达水平呈相关性。转基因引入野生型LKB1可以挽救突变株的睡眠表型。
如果只在果蝇的神经细胞剔除LKB1基因，也出现类似的睡眠表型。但是单纯在野生型果蝇的神经细胞过度表达LKB1，看不见表型。
果蝇AMPK的T相当于哺乳动物的T位点。这个位点如果是野生型的T、或突变的E，在野生型果蝇没有影响，但如果在LKB1已经下降的情况下，再引入AMPKTA，果蝇的睡眠进一步下降。这种位点特异的遗传相互作用，提示--但不证明--LKB1和AMPK可以有睡眠方面的功能关系。SIK3同类突变与LKB1没有显示睡眠方面的遗传相互作用。SIK3同类突变与LKB1在致死方面显示遗传相互作用。
虽然以前有研究显示转录因子DEC1可以调节昼夜节律，而且可以降低LKB1的基因转录，从而降低AMPK活性，刘子怡等没有观察到LKB1参与果蝇的昼夜节律生物钟。
刘子怡等用条件性敲除LKB1基因的老鼠，通过成年注射病*而导致老鼠脑内神经元缺失LKB1基因。他们发现这样之后，老鼠白天（老鼠正常睡眠时段）的睡眠减少，特别是非快动眼睡眠（NREM）减少。而几种对照组不出现这一表型。快动眼睡眠（REM）也不受影响。指针睡眠需求的NREM之δ功率密度，在神经细胞减少LKB1之后，也显著降低，说明LKB1对于睡眠需求是必需的。
刘子怡等的研究表明，LKB1对于果蝇和老鼠的都是必需的，而且在两种动物都是在神经细胞内调控睡眠。因为有脑电图帮助分析，在老鼠还可以发现LKB1促进睡眠需求。
LKB1下游到底是什么，AMPK是一种可能，但证据比较间接（遗传相互作用）。LKB1在什么细胞起调控睡眠的作用？哪些神经细胞？神经细胞之外是否还有其他细胞？神经系统之外是否就完全与睡眠无关？
AMPK对代谢很重要。LKB1调控睡眠是否与调控代谢有关？什么关系？平行还是上下游？
来源：饶议科学